帕金森病四大运动症状的病理生理机制解释——超级通俗易懂且前沿

作为一名帕金森病科研工作者，希望能向大家科普一下帕金森病基本知识。帕金森病是一种儿茶酚胺能神经元变性疾病，累及多个系统。临床表现复杂多样，但都是相应的神经损伤的结果。

PD的典型病理改变之一是：黑质多巴胺能神经元及其他含有色素（蓝斑核、迷走神经背核、下丘脑等儿茶酚胺能神经元）的神经元大量变性丢失，黑质致密部的多巴胺能神经元在出现临床症状时丢失高达70%。

PD的典型病理改变之二是：在残留的神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体，α-synuclein、泛素、热休克蛋白是路易小体的重要组成成分。Braak分期较好地诠释了PD的病理分布及进展规律，该假说认为，路易小体始于延髓迷走舌咽运动神经背核、前嗅核等结构，随着疾病进展，逐渐累计脑桥，中脑，新皮质。但是，该假说只能解释80%左右的病例。

帕金森病的发展一般如下：（通常进展缓慢，但个别患者进展较快）

在运动症状之前10-20年开始出现非运动症状，诸如睡眠障碍（快速动眼期睡眠障碍、日间过度嗜睡等）；嗅觉减退；流口水（吞咽减少）；顽固性便秘；体位性低血压（患者常主诉头晕，尤其是站起来时感觉明显）；出汗异常（多是过多，也有过少）；瞳孔大小不一；不容易心跳加速，很难兴奋起来；抑郁焦虑；不安腿综合征；听力下降，一般是对高音耳聋（听得清儿子说话，听不清女儿说话）；视力改变（色盲，色弱，重影，幻视等）；味觉下降；排尿困难；性功能障碍；面无表情；头颈面部躯体触温痛压觉减退；咽反射减弱（容易呛咳和误吸）等。

当出现典型运动障碍时，黑质纹状体的多巴胺能神经元已经丢失超过50%，主要表现为：静止性震颤【旋前旋后样震颤（搓丸样）】；肌肉僵硬；运动缓慢；姿势不稳；步态失调；甚至累及认知功能等。在进入临床症状期后5-20年，随着病情逐渐发展，多巴胺能神经元损失进一步增多，骨骼肌强直收缩的范围扩大，程度加重，最后患者不能自理，长期卧床容易出现褥疮，坠积性肺炎等并发症而去世。

补充说明一下，先说为何出现肌肉僵硬？

纹状体的乙酰胆碱和多巴胺本来是一对互相拮抗的神经递质，都是调控骨骼肌运功的，乙酰胆碱的生理效应是使骨骼肌收缩，多巴胺的效应是使骨骼肌松弛，帕金森病患者的多巴胺分泌少了，于是乙酰胆碱的功能相对亢进，表现为肌肉收缩，多巴胺越少，肌肉收缩得越厉害，波及的范围越广。

再说为啥会行动迟缓？

病人骨骼肌持续收缩，表现为肌张力升高，伸肌和缩肌都高张力，所以就像一场双方势均力敌的拔河一样，中间的旗帜几乎纹丝不动，所以表现出来就是行动很慢了。

然后解释一下静止性震颤，这个是笔者最近才领悟出来的，教材上没看到相关解释，所以不一定正确。

神经递质都是脉冲式释放的，在神经元都正常的情况下，乙酰胆碱和多巴胺的释放频率是一样的，你一下我一下这样，又因为多巴胺与乙酰胆碱是拮抗的，所以多巴胺就能保持抵消乙酰胆碱引起的肌肉收缩，所以肌张力保持比较低的水平。然而，当多巴胺能神经元大量丢失后，残存的多巴胺能神经元为了代偿，就增加了神经递质的释放频率，这样就是你一下我几下了，多巴胺释放到突触间隙作用于突触后膜的瞬间引起肌肉松弛，很快突触间隙的多巴胺耗竭后乙酰胆碱对骨骼肌的收缩作用又占了上风，这样不断重复，就形成了有节律的骨骼肌松弛与收缩交替进行，即我们肉眼可见的静止性震颤。所以，抗胆碱能药物可以有效缓解患者的震颤症状。最近，Nature报道的一项基础研究也部分支持了笔者的观点，研究发现，正常生理状态下，小鼠纹状体的乙酰胆碱和多巴胺释放频率为2 Hz，且两者的释放有固定时间相差，纹状体的多巴胺释放频率与黑质部的多巴胺能神经元胞体的自动起搏节律一致。（https://www.nature.com/articles/s41586-023-05995-9）

最后讲讲姿势障碍和步态失调的机制。

其实帕金森病患者小脑也出现路易小体的沉积，尤其是绒球小结叶等浦肯野细胞。我们知道小脑有一个重要功能，就是协调运动和平衡姿势。所以，当病变累及到小脑时就会出现姿势障碍和步态失调。最近，日本的一项临床试验也支持了这一点，本研究发现小脑经颅电刺激改善步态障碍。（https://medicalxpress.com/news/2023-08-brain-patients-parkinson-disease.html）

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