帕金森病知识科普（复杂的临床表现）
笔者是一名帕金森病科研工作者，希望可以给需要的人做一下科普，让大家减少对未知的恐惧。
自从1817年英国的内科医生James Parkinson 首次报道帕金森病（PD），到现在已经过去了200多年。在这200年以来，PD的研究有几个重要的标志性事件。1960年，科学家发现PD患者大脑中多巴胺水平明显降低，这为1961年左旋多巴的发现奠定了基础，并由此迈入了PD药物治疗的时代。1974年，第一代单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂司来吉兰（L-Deprenyl，也称为赛拉吉兰），开始被报道用于PD的治疗。司来吉兰对MAO-B的选择性相对较弱，同时也会抑制MAO-A，导致外周多巴胺的积聚，从而可能引起一些副作用和不适症状。1987年，名叫Benabid的教授，他通过脑深部刺激术（DBS），在大脑特定区域植入电极，并通过外部激活这些电极，有效缓解PD的运动症状，从此开启了PD的手术治疗时代。但是最近30年来，几乎没有新的有效药物问世，更令人遗憾的是，200多年来，尚未开发出一种能有效延缓疾病进展的治疗方法。
PD是一种常见于中老年人的神经系统退行性疾病，好发年龄在55岁以上。流行病学数据显示，在我国65岁以上的中老年人发生PD的几率是17‰，即平均每1000个65岁以上的老人中有17个PD患者，但年轻人也会有PD患者，40岁之前患病也称早发型PD，但比例较少。 PD患者逐渐趋于年轻化，青少年型PD患者占据总人数的10%。PD总体上男性多于女性。约有10%的PD病例有家族遗传史，绝大部分都是散发病例。我国目前总PD人数约300万（2030年将达到500万），约占全世界的50%，即全球一半以上PD患者生活在中国。但至今为止，PD的诊疗仍面临诸多挑战，包括：发病机制未明确、异质性高、致残性高、早诊困难、尚无能缓解疾病进展的疗法。
目前关于PD的危险因素主要包括：高龄，携带风险基因，生物钟紊乱，男性，神经毒素等环境损伤因子接触史。发病机制主要有：氧化应激，线粒体功能障碍，蛋白酶体功能障碍，溶酶体功能障碍，神经炎症与免疫，钙稳态失衡，神经元兴奋性毒性等。但以上单一的机制都只能解释该疾病的一部分病例，没有一种机制能全面地解释所有PD病例。所以，有学者建议，应该将PD细分为各种亚型，再根据每种亚型制定个性化的治疗方案（精准治疗）。
PD的典型病理改变之一是：黑质多巴胺能神经元及其他含有色素（蓝斑核、迷走神经背核、下丘脑等儿茶酚胺能神经元）的神经元大量变性丢失，黑质致密部的多巴胺能神经元在出现临床症状时丢失高达70%。
PD的典型病理改变之二是：在残留的神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体，α-synuclein、泛素、热休克蛋白是路易小体的重要组成成分。Braak分期较好地诠释了PD的病理分布及进展规律，该假说认为，路易小体始于延髓迷走舌咽运动神经背核、前嗅核等结构，随着疾病进展，逐渐累计脑桥，中脑，新皮质。但是，该假说只能解释80%左右的病例。
PD的主要生化改变是纹状体的多巴胺递质显著减少，到出现运动症状时损失可达70%—80%，基于这一点，所以补充左旋多巴有效。纹状体主要有乙酰胆碱和多巴胺两种神经递质，两者的生理效应是互相拮抗的，所以PD患者的多巴胺减少，导致的结果是乙酰胆碱相对过多。而乙酰胆碱的生理效应是肌肉收缩，所以PD患者出现肌强直，肌强直又导致运动迟缓。
PD 的临床表现分为两大类，一是非运动症状，二是运动症状，所有的临床症状几乎都可以定位到人体的解剖结构，因为结构决定功能。PD患者在出现临床症状前有一段长达10-20年的前驱期，在此期，患者以非运动症状为主。包括但不限于一下症状：嗅觉减退；睡眠障碍（快速动眼期睡眠障碍RBD、日间过度嗜睡EDS等）；便秘；流口水（吞咽减少）；体位性低血压，患者常常主诉头晕；出汗异常，常表现为过多, 少数患者出汗过少；抑郁焦虑；疼痛敏感化，多为骨骼肌痛如腰痛等；瞳孔大小异常；视力改变，视物变形，重影，视觉幻觉等；听力下降，听声不能辨位，高音耳聋（如听得清儿子说话，听不清儿媳妇说话）；味觉下降；头面部躯体感觉减退；性功能障碍（勃起障碍）；排尿困难；甲状腺功能障碍；促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质激素，肾上腺素分泌紊乱；不安腿综合征；疲劳；体重下降......
PD临床确诊时出现的运动症状主要包括：面具脸；静止性震颤（4-6Hz，睡着后消失）；肌肉僵硬；行动缓慢；姿势障碍和步态失调；写字变小，笔画不顺滑；喘鸣；以及其他非运动症状如：波动性认知障碍......
PD是一种进展性疾病，随着时间推移，儿茶酚胺能神经元不断丢失，临床症状增多，程度加重，药物和手术治疗效果逐渐下降，最后致残，病人失去自理能力，长期卧床而容易出现坠积性肺炎，窒息，泌尿系感染，褥疮等并发症。
PD的治疗目前基本都是对症治疗，不管是药物还是手术，几乎都无法延缓疾病进展，除了单胺氧化酶抑制剂有轻度的延缓疾病进展的效果。但是规范治疗可以缓解症状，减轻病人的痛苦，提高生活质量。不规范的治疗甚至可能加重疾病进展（左旋多巴推荐滴定用量，因为过多的左旋多巴加重残存的多巴胺能神经元损伤）。并且越早发现越早治疗可以让病人收益更大化。疾病中期患者有条件的也可考虑DBS手术治疗，对控制运动症状和部分非运动症状也有效果。
目前关于PD研究的前沿进展简单罗列如下：
1，生物节律的紊乱或许通过时钟基因介导多巴胺能神经元的变性。保持稳定的生物钟或许有助于延缓疾病进展，并且通过光疗调节生物钟对部分患者有疗效。
2，抗氧化能力不足促进疾病的进展，补充可以透过血脑屏障的抗氧化剂（富含花青素的蓝莓、黑枸杞、桑葚、紫葡萄、紫甘蓝等；富含麦角硫因的各种可食用蘑菇；富含维生素C的蔬菜水果等）或对患者有帮助。
3，长期吃富含酪氨酸的食物或加重病情，包括但不限于奶酪，牛奶，芝士，酸奶等奶制品。
4，线粒体保护疗法、干细胞疗法、基因疗法或许能成为新的能延缓疾病进展治疗方法，不过目前还在临床试验阶段，让我们拭目以待，或许不用10年，PD患者将迎来新的时代！
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