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提纲挈领-新药研发的宏观思想

耗时十年，耗资10亿！从全局视角，制剂研发人员如何把握得住---创新药处方工艺开发策略

千呼万唤始出来-新药开发之理化性质及生物药剂学性质一网打尽

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前面小编不遗余力的翻译了“How to Develop Robust Solid Oral Dosage Forms from Conception to Post-Approval (Bhavishya Mittal)”这本书的前三章，发现阅读量真的不佳，哎，这不第四章虽然难产，也是“剖腹产”倒腾出来了，哈哈哈!确如标题所诉说，本章主要介绍制剂开发各操作工序，言简意赅，确实保证制剂工艺开发稳健之必学内容！如果觉得文章还不错，那就帮助我们多转发转发!虽然烈焰般透过窗户在渲染着无尽的炎炎，奈何行业之冷冻得人寒冷刺骨，如果哪天不幸失业了，哎，回老家养养鸡，逗逗狗，遛遛弯，不行去街上卖卤鸡头去！也不用牛马一生了！既然有了退路，似乎也不用怕了，干一天赚一天的钱，你说，是吗？

4.1引言

如第1章所述，药品可制造性被定义为制剂易于加工和控制的程度。制造需要了解各种工程原理（如传输现象和反应动力学）和有助于输入材料加工的机器变量。它还需要分析与过程控制、可靠性和可重复性相关的风险。

组织制药工程大部分主题的经济方法基于两个事实：（1）尽管单个过程的数量很大，但每个过程都可以分解为一系列步骤，称为操作，每个步骤又出现在一个又一个过程中；（2）各个操作都有共同的技术，并基于相同的科学原理。例如，在大多数工艺中，必须输送固体和流体；热量或其他形式的能量必须从一种物质传递到另一种物质；并且必须执行干燥、尺寸减小和蒸发等任务。单元操作的基本概念规定，通过系统地研究这些操作本身，所有过程的处理都是统一和简化的（McCabe，Smith，&Harriott，2001）。固体口服制剂中遇到的各种单位操作可按表4.1分类。本章将对这些单元操作进行高级别讨论。

4.2单元操作要素

大多数制药单元操作都可以通过应用质量、动量和能量守恒的物理第一原理来理解。如果应用有效，任何规模的任何过程都可以被设计、放大和排除故障。当然，会有挑战，但了解第一原则的配方设计师更有可能成功开发出一个良好而稳健的流程。为了更深入地了解这些看似简单的单元操作的复杂性，需要澄清一些一般要素：

要素#1：了解给定单元操作背后的物理现象

要素#2：评估机械及其工艺参数如何影响输出材料的质量

要素#3：确定工艺终点

要素#4：预测输出材料的理想状态并对其进行表征

这些规则之间的联系可以用线图的形式可视化，如图4.1所示。

4.2.1物理现象的理解

大多数涉及固体口服剂量的单位操作都涉及粉末。粉末是多相材料，其机械行为明显与固体和/或流体相似。例如，在适当的条件下，粉末可以像流体一样流动。然而，与流体相比，粉末可以在压力下致密化，从而表现得像固体（表4.2）。然而，粉末力学行为中的某些属性不能仅用固体力学或流体力学来完全解释。因此，粉末力学是力学的一个独立分支。

粉末力学应用固体力学、流体力学和材料科学的原理来研究颗粒-颗粒和颗粒-相相互作用，以表征粉末的流变和力学行为。对粉末力学的良好理解对于理解、分析、预测和控制涉及粉末的各种过程非常重要。鼓励读者查阅某些权威研究文章，这些文章讨论了物理第一性原理在粉末制粒、干燥、混合和压缩理论中的应用。

粉末系统有两种特性（主要和次要）。颗粒被定义为粉末中不易细分的最小单位。这些颗粒的特性决定了粉末系统的主要性能。另一方面，粉末体系的整体性能构成了其次要性能（表4.3）。主要性能主要包括次要性能，进而控制粉末制粒倾向、干燥能力、流动性、分离潜力和压缩性的宏观行为。乍一看，这些属性中的每一个似乎都是离散的；然而，实际上，它们是描述颗粒材料状态的连续体的一部分，因为每种物理性质都与粉末的其他物理性质有关。了解这些物理特性以及如何对其进行表征是部队作战的支柱。

4.2.2机器设计和工艺参数的影响

固体口服工艺开发的独特要求之一是还要了解机械、其设计原理和操作程序。这就是工程技术和产品开发之间存在接口的地方。每个过程也有许多参数，这些参数对产品质量的影响相当深远。例如，研磨是一种相对简单明了的单元操作，在农业、陶瓷、食品、化肥和高性能化学品等众多行业中都有应用。最常见的研磨参数是研磨速度、研磨筛网和筛网类型。然而，研磨可以使用各种机器设计进行。一个恰当的例子是，存在多种类型的研磨机，每种类型的研磨设备都有特定的用途。例如，Fitz研磨设备是一种侵蚀性设备，通常用于分解碾压过程中产生的带材。另一方面，锥形研磨设备的操作要温和得多，用于将颗粒材料研磨到特定的粒度分布。因此，配方设计师了解机器类型的差异以及机器设计如何影响产品性能至关重要。

4.2.3预测输出材料的预期状态

过程开发的一个谬误是，有时会假设过程会解决配方设计或输入材料特性中的任何缺陷。事实上，配方设计师需要共同努力，以预测正在进行的输出材料的预期状态。配方设计师应该能够毫无保留地回答以下问题：我们在处理材料时对其做了什么，以及它是如何改变的？

例如，我们是否在调整颗粒的大小、形态或密度？同样，材料是否正在经历任何压缩现象，对其弹塑性行为的表征可能很重要？每个问题的答案都需要进一步评估输出材料的物理性能，并检查是否达到了所需的性能。正在加工的材料可能同时表现出多种行为，这就是为什么需要实施正交测试来充分了解在给定的单元操作中会影响材料的原因。例如，在湿法制粒的情况下，材料的颗粒形状、形态和密度同时发生变化，同时进行主要的传质和传热操作。此外，湿法制粒的材料也可能发生某种化学降解或相变，这可能取决于向粉末基质中添加溶剂时的饱和度。这种理解需要查看分析和X射线衍射图。因此，配方设计师应该整合他们所有的学习，接受各种物理和化学表征技术，以充分认识到在过程中的任何给定时间点他们的材料发生了什么。

4.2.4终点的确定

每个过程都有一个自然终点，在该终点，材料的性能达到最佳。如果错过了这个终点或过程提前停止，将无法获得所需的性能，后续的单元操作可能无法满负荷运行。准确确定终点还需要了解一个单元操作的输出材料如何影响下一个单元的操作。例如，在确定制粒终点时，还必须评估该终点是否对制粒的压片能力产生不利影响。同样，在确定包衣操作的终点时，重要的是要了解片剂的热量和水分暴露是否对其稳定性有任何不利影响。因此，终点确定也是一个迭代过程，需要仔细实验和评估质量属性。

4.3制粒过程

制粒是使初级粉末颗粒粘附形成称为颗粒的大型多颗粒实体的过程。制粒通常决定关键属性，如颗粒形状、粒度分布（PSD）、粉末流动性、晶体稳定性等。药物颗粒的尺寸范围通常在0.05至1.0mm之间，具体取决于其后续用途。在大多数情况下，这将用于片剂或胶囊的生产，此时颗粒将作为中间产品制成（Summers&Aulton，2002）。

如表4.4所示（Ennis，2005），对药物粉末进行粒径扩大单元操作的原因有很多。例如，与药物物质相关的亚微米粒径通常转化为高表面能和较差的粉末流动性。这种不良流动阻碍了原料药与赋形剂的有效混合。制粒的目的是通过配制含有原料药和赋形剂颗粒的颗粒来提供更均匀的混合物。因此，制粒可以被认为是一种旨在设计颗粒和粉末系统所需属性的过程。颗粒的所需属性由组合和过程控制。

对制粒理论和各种过程的详细回顾是一个重要的话题，读者可以参考优秀的教科书和研究材料，讨论制粒过程的复杂性和该领域的进展（Ennis，2005；Summers&Aulton，2002）。话虽如此，本书目前的讨论将继续关注如何利用这些知识来帮助开发稳健的配方和工艺。Parikh（2005）编制的行业中已经开发了许多类型的制粒技术（图4.2）。制粒工艺的选择通常取决于混合的难易程度、粉末流动性和混合均匀性。然而，正如第3章中详细讨论的那样，与制粒相关的两种最常见的选择是干法制粒（辊压）和湿法制粒（流化床制粒或高剪切制粒）（表4.5）。

表4.5各种制粒方案的评估

干法制粒（碾压）

湿法制粒（高剪切）

湿法制粒（流化床）

机理

通过使混合物通过辊子使其致密化，可以促进制粒过程，辊子对压实的材料施加不同的压力。该过程产生带状物，然后将其研磨以生产颗粒

溶剂通过将干燥混合物从由静电力保持在一起的材料状态转化为经历摆动状态、缆索状态和毛细管状态转变的状态，有助于降低表面能。干燥单独进行

与高剪切湿法制粒的机制相同，尽管干燥是在相同的设备中进行的

关键工艺参数

l预制粒混合均匀度

l片状厚度

l粒度分布（PSD）和颗粒的流动特性

l颗粒的多态性分析

l颗粒的含水量

l PSD和流动特性

l颗粒的多态性分析

l颗粒的含水量

l PSD和流动特性

优点

l不引入水分

l不引入热量

l连续工艺

l易于放大

l混合可以在制粒碗中完成

一锅加工

l制粒过程中含水量低

l与其他制粒方法相比，生产的颗粒通常均匀、自由流动、密度较低

缺点

原料药压缩性差可能导致粘在滚筒上

该过程分为两个步骤：湿法制粒，然后干燥

同时引入水分和热量会导致大量需要考虑的过程变量

4.4高剪切湿法制粒

高剪切制粒一直是生产颗粒最常用的方法之一。该技术提供的最大优点是，与其他制粒技术相比，它相对简单，加工时间短。高剪切制粒机的典型设计由混合碗、喷嘴、叶轮和辅助切碎机组成。混合桶的形状可以是圆柱形或圆锥形，并且可以通过使热或冷液体或蒸汽循环通过夹套来加热或冷却桶中的内容物。叶轮用于混合干粉并铺展制粒液。叶轮通常以100至500 rpm的速度旋转。切碎机有助于破碎过程中形成的团聚体，并以1000至3000转/分的速度旋转（Gokhale、Sun和Shukla，2005）。图4.3给出了高剪切制粒机的简化示意图。在高剪切湿法制粒过程中，所有成分（原料药、填料、崩解剂等）都被装入混合桶中，这些成分的混合是在短时间内使用叶轮和切碎机进行的。这种预制粒混合有助于混合物的均匀性并增加填充分数。然后将液体粘合剂（粘合剂溶液或溶剂）加入粉末混合物中，同时叶轮和切碎机都在运行。粘合剂有助于形成液体桥，这是颗粒之间的主要结合力（图4.4）。随着液体量的增加和混合器和斩波器施加的能量的增加，材料的稠度发生变化，颗粒开始形成。一旦添加了所有液体粘合剂，就可以进行额外的混合以进一步分配液体。这一步被称为湿软材。然后，从高剪切制粒机获得的材料在另一台设备中单独干燥，该设备可以是流化床干燥器或托盘干燥器。

可以理解的是，有许多工艺和材料参数会影响输出材料的质量（图4.5）。例如，喷雾速率的变化会改变粘合剂溶液的液滴大小，导致颗粒的PSD差异。同样，高叶轮速度会产生显著的摩擦力，从而对颗粒生长产生不利影响。了解每个工艺参数对产品质量的相对影响需要勤奋的实验，加上良好的统计设计和彻底的分析。

为了控制过程，监测许多过程中的参数（如混合器功率和产品温度）并频繁取样以评估产品质量非常重要。例如，一旦预制粒混合完成，就可以对混合材料进行取样，以确定其含水量。同样，随着过程的进行，混合物从摆动状态发展到缆索状态，再到毛细管状态，经历了物理转变，材料可能不再保持颗粒状，而是开始转变为糊状状态。促进所有这些物理变化的基本参数是材料的饱和度。因此，对于配方设计师来说，要控制最终产品的物理性能，了解饱和度在颗粒团聚和制粒中的作用非常重要。通过在整个过程中取样，可以得出水分分布图，这有助于确定制粒的终点。通常，终点区域是达到所需含水量且混合器功率达到峰值的区域（图4.6）。终点的确切位置是通过仔细的实验确定的。

4.5流化床制粒

流化是指细固体通过与气体接触转化为流体状状态的单元操作。在一定的气体速度下，流体将支撑颗粒，使它们在不夹带的情况下自由移动。这种流化床类似于剧烈沸腾的流体，固体颗粒经历极其湍流的运动，随着气体速度的增加而增加。

流化床制粒是一种通过将粘合剂溶液喷涂到流化粉末床上，在单件设备中生产颗粒的过程。与任何制粒系统一样，在流化床制粒加工中，目标是使用颗粒之间的粘合剂桥形成团聚颗粒。为了实现良好的制粒，颗粒必须均匀混合，颗粒之间的液桥必须牢固且易于干燥（如图4.4所示）。因此，该系统对产品在装置中的颗粒运动、液体粘合剂的添加和空气的干燥能力很敏感。流化床中的制粒过程需要一个二元喷嘴、一个溶液输送系统和压缩空气来雾化液体粘合剂。流化床处理器是一个涉及工艺空气调节的单元操作系统，该系统引导工艺空气通过被喷洒粘合剂溶液的待加工材料，并在颗粒形成时使相同的空气（通常充满水分）离开产品的单元空隙。流化床制粒机的简图如图4.7所示。

流化床湿法制粒工艺包括干混、湿法制粒和干燥步骤。通过流化床处理的产品温度和含水量分布的一个典型例子是，产品温度在混合步骤中最初会升高。然后，在喷洒开始后，它会减少，并最终稳定下来。一旦达到目标含水量，停止喷雾过程，提高产品温度，继续干燥过程，直到获得最终干燥颗粒所需的含水量。在整个过程中，定期摇动过滤器组件，以清除可能粘附在过滤器上的任何颗粒，这是夹带过程的一部分。

影响流化床制粒过程的因素可分为三大类：（1）配方相关，（2）设备相关，（3）工艺相关变量（表4.6）。表4.6中列出的所有这些参数都会对工艺和产品质量产生重大影响。例如，较高的入口温度产生更细的颗粒，较低的温度产生更大更强的颗粒。同样，液滴尺寸受到液体流速、粘合剂粘度、雾化空气压力及其体积的影响。Parikh和Mogavero（2005）详细讨论了所有参数。

通过记录产品和排气温度，以及对过程中的制粒过程进行水分含量取样，对流化床制粒过程进行监测（图4.8）。同样重要的是，要确保粉末床持续流化，喷雾模式不会受到不利影响。因此，在流化床制粒机中，需要喷雾和干燥过程的平衡，以实现颗粒所需的含水量和PSD（表4.7）。

4.6辊压

如表4.5所述，在干法制粒加工中，粉末颗粒在高压下聚集，这有助于增加颗粒表面之间的接触面积，从而提高整体结合强度。在压实过程中将各种物质的颗粒结合在一起，可以减少不同物质的粉末颗粒分离的趋势。这导致粉末混合物中活性成分的均匀性得到改善，从而提高了此类剂型的剂量均匀性。

干法制粒工艺比湿法制粒工艺具有许多优点。由于干法制粒工艺不使用水分或热量将粉末加工成致密颗粒，因此当原料药因热量或水分而易发生化学降解时，它们特别有用。此外，由于其设计，碾压是一个连续的过程，需要更少的设备和更少的空间。然而，另一方面，被压实材料的物理性质的影响增加也会对产品质量产生不利影响，特别是在原料药的可压缩性较差的情况下。同样，由于颗粒密度较高，溶出可能会受到不利影响。

使用碾压制粒是一个两阶段过程。在第一阶段，材料通过一组辊子输送，这些辊子将其压实成带状或片状。在第二阶段，这些带材被研磨以获得特定的PSD（图4.9）。各种设备制造商已经开发了多种类型的进料机构（垂直、水平、锥形或角形）。除了输送产品外，进料机构的设计还便于从产品中去除夹带的空气。根据工艺类型或所需产品，还可以使用不同的辊设计（例如，光滑、锯齿状或袋装）。

带状物的压实程度（或其固体分数）通常与施加的压力有关。此外，当带材经过研磨时，可以确定干法制粒过程的真实PSD。如果所选的研磨筛和速度提供了非常高的冲击力，那么制粒将有更多的细颗粒。另一方面，如果磨机筛网和速度提供更温和的力，制粒将有更多的较粗颗粒。细粒和粗粒数量的确切组合需要事先确定，随后基于工艺结果，可能需要对成分和工艺参数进行迭代。

为了更好地理解压实过程的控制，已经实施了各种控制方案。除了监测施加到辊上的电流/功率和/或扭矩外，还利用进给螺杆和辊的独立变速。通常，液压用于将力施加到辊上。该力可以是预定水平，也可以通过控制反馈进行调节，以保持适当的侧倾力。一些设备设计还制定了压辊间隙测量或控制，以帮助保持适当的压实条件。关于碾压过程的更多细节可以在Miller（2005）中找到；史密斯、萨克特、舍斯基和刘（2009）；萨默斯和奥尔顿（2002）。

4.7干燥

一般来说，干燥固体意味着从固体材料中去除相对少量的水或其他液体，以将残留液体的含量降低到可接受的低值。在制药制造的背景下，干燥通常是通过热蒸发实现的，通常是一个中间步骤，在湿法制粒后进行（如高剪切湿法制粒的情况），或者在湿法制粒过程中同时进行（如流化床湿法制粒的情况）。

药物固体的干燥可以通过多种方式进行。所有干燥方法之间的关键区别在于固体在干燥区的移动方式和热量的传递方式。例如，一些干燥机是连续的，而另一些干燥机是分批运行的；一些搅拌固体，而另一些基本上没有搅拌。被干燥的材料可以通过三种不同的方式暴露在热量下：（1）固体直接暴露在热气（通常是空气）中的干燥器；（2）干燥器，其中热量通常通过与固体接触的金属表面从冷凝蒸汽等外部介质传递到固体；以及（3）由介电、辐射或微波能加热的干燥器。制药工业中使用的大多数干燥器属于第一类，它们将粉末直接暴露在热空气中。这些类型的干燥器被称为隔热干燥器或直接干燥器（McCabe等人，2001）。制药行业常用的各种类型的隔热干燥器有托盘干燥器、真空箱和流化床干燥器。

在流化床干燥的情况下，操作概念与流化床制粒机相同，除了不进行喷雾和干燥步骤，只进行干燥步骤。当湿颗粒装入流化床干燥器时，入口空气使湿颗粒分散并流化。在与湿颗粒进一步接触后，热入口空气将其热量与颗粒中的水分交换。空气的温度由于蒸发冷却而下降，并作为废气从处理室排出。由于颗粒悬浮在流化空气中，空气与湿颗粒之间的接触表面积显著增大，传热传质瞬间达到平衡。该过程持续进行，直至达到所需的含水量（图4.10）。影响流化床干燥过程的各种参数如图4.11所示。与任何过程一样，如果仔细控制过程，每个参数都有可能影响产品质量属性，如效力和稳定性。例如，需要入口空气流来保持液体从颗粒中的流化和蒸发。然而，如果入口空气流量控制不当，可能会导致死床，其中没有发生流化，或者可能导致材料大量夹带到过滤器组件中，这可能会影响最终药物产品中药物的效力。此外，流化状态的湍流可能会导致一些材料的过度磨损，损坏一些颗粒并产生过多的灰尘。

4.8粒径减小

粒径减小或粉碎一词适用于将固体颗粒切割或破碎成更小颗粒的所有方式。在整个过程工业中，为了不同的目的，通过不同的方法减少固体。例如，在药物粉末的情况下，粒径减小会增加相对表面积并增加粉末的溶解度。同样，PSD对材料的流动性和压缩性有重大影响。

在粒径减小装置操作的情况下，向颗粒材料施加机械能，将其破碎成更小的颗粒（图4.12）。显然，机械能正被用于创建新的表面。这种新表面的创建增加了研磨材料的表面能，因此研磨材料将具有更高的静电力和聚集倾向。此外，新表面的形成是一个放热过程，可以提高颗粒材料的温度。温度的升高会通过产生非晶材料导致一些局部相变。因此，如果不检查该过程，研磨过程可能会导致相变。

固体可以通过许多不同的方式破碎，但在减径机中通常只使用四种方式：（1）压缩，（2）冲击，（3）磨损和（4）切割。一般来说，压缩用于粗还原硬固体，得到相对较少的细粒；冲击产生粗、中或细的产品；磨损会从柔软、无磨损的材料中产生非常精细的产品。切割会产生一定的粒径，有时还会产生一定的形状，很少或没有细粒（McCabe等人，2001）。表4.8中列出了属于上述四类的各种粒径减小设备。借助图4.13所示的石川图，可以直观地看到各种工艺参数对研磨过程的影响。尽管与其他单元操作相比，研磨过程中的工艺参数总数较少，但它们对可制造性和产品质量的影响同样显著。例如，不正确地选择大筛网尺寸会导致颗粒变大，从而对最终剂型的溶出速率和程度产生不利影响。同样，过小的筛网尺寸会阻碍材料的流速，从而导致不必要的磨损。

4.9混合

干混通常是一个关键步骤，对含量一致性有直接影响。在典型的混合操作中，材料受到旋转力，在材料表面的薄级联层中产生粒子运动，而下面的其余材料则作为刚体随容器旋转（Alexander&Muzzio，2006）。

固体的混合，无论是自由流动的还是粘性的，在某种程度上类似于低粘度液体的混合。这两个过程将两种或多种单独的成分混合在一起，形成或多或少均匀的产品。然而，这两个过程之间存在显著差异。液体混合取决于液流的产生，液流将未混合的材料输送到叶轮附近的混合区。在粉末中，这种液流是不可能的，混合是通过其他方式实现的。因此，混合干固体通常比混合液体需要更多的粉末（McCabe等人，2001）。另一个区别是，在混合液体时，“充分混合”的产品通常意味着一种真正均匀的液相，其中随机样品，即使是非常小的样品，都具有相同的成分。在混合粉末时，产品通常由两个或多个易于识别的相组成，每个相都可能含有相当大的单个颗粒。

从这种“混合良好”的产品中，小的随机样本在成分上会有明显的差异；事实上，如果结果具有显著性，来自任何给定混合物的样本必须大于某个临界尺寸。通常，在混合操作中会发生三种独立的机制：对流、扩散和剪切。对流导致大量颗粒因容器旋转而沿流动方向移动。扩散是粒子因碰撞或粒子间运动而产生的随机运动。

表4.9干粉混合用混合器的类型

混合机类型

操作原理

一般类型

搅拌器

这种类型的混合器取决于叶片或桨叶在产品中的运动，因此主要的混合机制是对流

带式搅拌机、行星式搅拌机

翻滚混合器

混合容器通常被安装成可以围绕轴线旋转。当以正确的速度操作时，将实现翻滚动作，这将有助于剪切混合。当床翻滚时，它会膨胀，使颗粒在重力作用下向下移动，因此也会发生扩散混合

Y型锥形混合器、双壳或V型混合器、双锥形混合器、中型散装容器（IBC）

高剪切混合器

这与高剪切制粒机相同，其中混合器底部的中心安装的叶轮叶片高速旋转，通过离心力将材料抛向混合器碗壁。然后，材料被向上推动，然后朝混合器的中心回落。由于高剪切力（由高速引起）和床体积的膨胀，碗内的颗粒运动倾向于快速混合组分，从而允许扩散混合

高剪切混合器/制粒机

剪切力通过促进一层材料在另一层材料上的运动来分离由于团聚或内聚而结合的颗粒。尽管在任何搅拌机中，所有机制都在一定程度上是活跃的，但在某些类型的搅拌机中，一些机制可能会被显著抑制。表4.9总结了制药中使用的各种类型的混合器（Twitchell，2002）。在所有类型的混合器中，最常用于颗粒粉末的是滚筒式混合器。它们用于在灌胶囊或压片之前将润滑剂、助流剂或外部崩解剂与颗粒混合。

关键工艺参数是混合时间、混合速度和混合顺序（图4.14）。确定最佳操作参数需要一项精心设计的研究，该研究将良好的取样技术与测量粉末混合物中药物含量和均匀性的分析标准相结合。

4.10灌胶囊

灌胶囊是将粉末材料填充到空的硬壳胶囊中的过程。如第3章所述，胶囊有几种固定尺寸，在精确输送剂量方面存在制造挑战。由于单位剂量的体积不得超过可用胶囊的尺寸，因此创建各种剂量重量的选项是有限的。商用机器中使用的加药系统可分为两组：依赖型和独立型。

在依赖型给药系统中，胶囊被完全填充。因此，给定胶囊体的体积直接决定了可以填充到胶囊中的材料量。这种系统通常倾向于半自动，填充重量的均匀性在很大程度上取决于所填充粉末的流动特性。另一方面，在独立计量系统的情况下，粉末在特殊的测量装置中独立于胶囊体进行测量。在这种情况下，重量均匀性并不取决于完全填充胶囊体，因此胶囊可以部分填充。这种系统依赖于制造松散的粉末或“塞子”。这种柔软的压块是在低压缩力下形成的，其压缩力明显小于压片中使用的压缩力。有两种类型的塞子成型机：一种使用定量器系统，另一种使用压头和加药盘系统。有关此类机器的详细信息，请参阅Jones（2002）。

在开发灌胶囊工艺时，有必要进行胶囊尺寸实验，以确保在各种可用的胶囊尺寸选项下能够准确地输送预期剂量。此外，由于该工艺的体积填充特性，粉末混合物应具有良好的流动性能，以尽量减少重量变化是先决条件。同样，在制造过程中需要注意避免施加过大的力，因为胶囊壳很脆弱，很容易破裂或损坏。

4.11压缩

粉末压缩是一种将粉末或粉末混合物在生产片剂等产品的金属部件之间压缩的过程。压力沿垂直轴施加，而粉末被压入的腔体（或模具）则对其施加横向约束。这个过程非常快，用于许多粉末行业的零件批量生产。粉末压缩过程示意图如图4.15所示。

为了有效地控制粉末压缩过程，了解压缩过程中作用在粉末上的力非常重要。压缩应力下颗粒的体积减小涉及复杂的机制。根据German（1994）的研究，致密化过程分为四个阶段，即（1）颗粒的滑移和重排，（2）颗粒的弹性变形，（3）塑性变形（包括颗粒的破碎/应变硬化），以及（4）整体压缩。在压缩循环开始时，粉末的密度大约等于堆积密度。对于这种松散的粉末，空隙空间过多，强度非常低，配位数低。当施加压力时，第一反应是填充大孔的颗粒重新排列，从而实现更高的配位数。如果颗粒等轴且表面光滑，则有助于颗粒重排。增加压力可以提供更好的填充，并随着新颗粒接触的形成而降低孔隙率。点接触发生弹性变形，剩余的弹性能储存在压实的材料中。

施加更高的压力会通过塑性变形导致接触扩大，从而导致更高的堆积密度。因此，压力导致接触处发生局部变形，使功（应变）硬化，并在颗粒之间的间隙坍塌时形成新的接触。颗粒间接触区呈扁平外观，具有圆形轮廓。在变形过程中，颗粒间接触处的冷焊有助于提高压坯的生坯强度。在非常高的压缩压力下，通常超过1GPa，会发生大规模变形，只留下小孔。持续加压超过这个水平几乎没有什么好处。材料响应类似于近致密固体的响应。

在压片单元操作期间，对片剂硬度、易碎性、厚度等选定的片剂属性进行监测和控制。整个压片研究通常分两步进行。在第一步中，压缩有限数量的颗粒以形成压缩轮廓。压缩曲线有助于确定压缩力，以获得脆性、硬度、厚度和崩解时间（DT）的最佳组合（图4.16）。压缩曲线可能对制粒特性、配方组成、压榨速度和压榨类型敏感（表4.10）。因此，为了开发压片工艺，必须对压缩曲线进行彻底评估。在第二步中，选择压缩条件（基于优选的脆性值和相应的最小片剂硬度），并压缩剩余的批次。在压缩的第二步中，通过以固定的时间间隔取样来监测和控制片剂的外观、重量、硬度等物理属性。

4.12包衣

在现代制药工业中，薄膜包衣通常被称为一种将薄而连续的固体层施加到剂型或其中间体表面的过程。薄膜包衣的目的包括美学增强、延长保质期、掩盖味道、调节原料药的释放特性等。薄膜的厚度通常小于100微米。

片剂包衣工艺有三种类型：薄膜包衣、糖衣和压涂。其中，薄膜包衣是主要技术；几乎所有引入市场的新包衣产品都是薄膜包衣的。

薄膜包衣涉及通常通过喷雾法在片芯周围沉积一层聚合物薄膜。包衣液（溶液或悬浮液）在合适的液体介质中含有聚合物以及颜料和增塑剂等其他成分。将该溶液喷洒到多孔锅内的旋转片剂床上。片剂的干燥是通过让热空气通过片剂床来实现的。这些干燥条件允许去除溶剂，从而在每个片芯周围留下薄膜（图4.17）。包衣工艺的关键要求可以概括如下（Hogan，2002）：

1用于雾化喷雾液体以应用于片芯的适当装置。

2片剂具有足够的硬度和足够小的脆碎度，以在包衣时承受混合和搅拌过程

3以干燥空气的形式输入足够的热量，以提供溶剂的蒸发潜热。

4良好的排气设施，可去除含尘和溶剂的空气。

作为该工艺的理想输出，薄膜包衣片剂应显示均匀的薄膜覆盖和颜色。药片边缘不应有磨损或任何碎裂。同样，如果核心片剂有任何徽标或平分线，它们应该保持清晰，不应该被包衣聚合物填充。

正如预期的那样，由于传热和传质操作是同时进行的，许多工艺参数都会影响包衣工艺和包衣质量（图4.18）。由于包衣通常是对药品进行的最后一个单元操作，因此确保包衣片剂符合成品规范（如含量测定、溶出度、含水量等）和任何相关药典要求非常重要。

4.13结论

本章旨在介绍各种制药装置的操作，并概述其各自的操作原理和工艺参数。很明显，这些单元操作都不会单独执行，一个操作的输出将是另一个的输入。在这方面，至关重要的是将整个制造过程视为一系列由共同目标联系在一起的实验，其集体成功取决于设计这些实验的科学家的勤奋和知识。科学家不应将药品制造过程视为一系列不同的单元操作，而应将其视为一个连续体，如果最终产出未能交付，那么单个成功就毫无意义。

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