制剂工艺：辅料与药物释放的“私人定制”-控制药物缓控释与提高生物利用度

药物研发客

发布于 2024-03-04 · 浏览 4654 · IP 上海上海

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大家好，今日周一了，给大家推荐一篇有关辅料在制剂开发中应用的文章。API本身的形式可能是固定的，但是鬼斧神工的制剂高手是可以“逆天改命”的，通过对药物及辅料性质的深刻理解，巧妙地设计和“烹饪”出“美味佳肴”。

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制剂工艺：辅料与药物释放的“私人定制”-控制药物缓控释与提高生物利用度

摘要:目前在药物递送领域的努力包括开发改良释放技术，以提高产品的疗效、安全性和患者依从性。聚合物辅料在决定固体口服制剂的药物释放机制和速率方面起着关键作用。无论药物分子的物理化学性质和身体的生理条件如何，现在都有可能以持续的方式实现药物的位点特异性递送。本章重点介绍了广泛用于调节药物释放和增强药物口服吸收的聚合物辅料。

关键词:缓释·高分子辅料·骨架系统·脉冲释放·口服吸收

8.1引言

药物释放一直是制剂和药物递送领域的一个重要课题。药物释放是一个涉及药物从药物制剂进入周围体液的过程。药物从固体口腔的吸收取决于药物从药物产品中的释放。药物释放后，在体内进行吸收、分布、代谢和排泄（ADME），以提供治疗效果（Sinko2006；Langer1990）。药物的体外溶出度被认为是制剂开发中的一个重要因素，它可以作为在规定条件下评估生物等效性的替代品。因此，体外释放研究被认为是制剂设计和开发中评估和优化给药系统的关键标准之一。

药物的体外释放似乎是一个简单的过程。然而，这一过程受到几个复杂因素的影响，如释放介质、药物分子的物理化学性质和制剂开发中使用的辅料。药物和制剂遇到的生理条件比体外释放研究中常用的简单缓冲溶液复杂得多（Fu和Kao，2010）。药物从制剂中的释放也受到其多晶型、溶解度、结晶度和粒度的影响（Ei-Arini和Leuenberger1995）。图8.1总结了影响药物释放动力学的一些常见因素。给药系统应该是稳定的，病人可以接受。在一般实践中，药物与非活性成分或辅料混合，以提高其生物利用度和患者依从性。辅料增加了制剂的体积，促进了药物的溶解度、吸收和其他药代动力学考虑。辅料还通过促进粉末流动性和在预期保质期内提供稳定性来帮助处理药物物质。

辅料本身没有任何治疗作用，但它们可以影响药物的释放和ADME（Katdare和Chaubal，2006年）。可生物降解和生物相容的聚合物辅料已被证明可以改变药物的释放，而与身体的生理条件和药物分子的物理化学性质无关。

8.2口服缓释制剂

胃肠道分为口腔、食道、胃、小肠和结肠区域。每个区域的生理学差异，如pH、管腔中存在的酶和转运模式，允许设计位点控制和修饰的释放系统（Pinto2010；Abrahamsson等人2004）。人体胃肠道的pH值从胃（pH值1-2，在消化过程中增加到4）到小肠（pH值6-7）再到结肠（pH值7-8）都会增加。胃肠道的独特生理学有助于设计改良的释放系统（表8.1）。

《美国药典》（USP）将改性释药（MR）定义为“选择时间过程和/或位置的药物释放特征，以实现传统制剂（如溶液、软膏或快速溶解制剂）所不能达到的治疗或方便目的”（Ulijn2006）。改良的释放系统具有成本效益，并提供了几个优点，其中一些优点包括增加患者依从性、提高疗效、减少不良反应以及对制造商的商业利益。随着新化学实体发现的减少，大多数制药公司依靠改良释放技术进行专利保护和延长产品生命周期（Colombo等人，2009）。此外，与新的化学实体（13-17亿美元，10-12年）相比，开发改良释放系统所涉及的成本和时间（约2000万至5000万美元，3-4年）要少得多（科利尔，2009年）。据《创新药物递送系统：仿制药公司的新产品和制剂技术许可机会》报道，目前全球批准的改性释放药物超过1400种（蒂瓦里，2013年）。与传统的制剂形式不同，改良的释放系统被设计成在较长的时间内递送治疗剂并实现预定的血浆曲线。一些改良的释放系统是“智能的”，它们在预先定义的时间或地点，或对特定刺激做出反应来递送药物。改良释放技术已应用于几类药物，包括抗炎药、化疗药物、类固醇、免疫抑制剂、抗生素、阿片类拮抗剂、类固醇、激素、麻醉剂和疫苗（Uhrich等人，1999）。将递送技术应用于现有或新分子是基于患者依从性和市场需求。改良的释放技术可应用于各种给药途径，如口服、透皮、眼部、鼻腔和其他非肠道给药途径。然而，口服途径提供了最大的药物管理方便，患者接受度和依从性更高。大约70%的上市制剂是口服的，市场份额超过52%，价值490亿美元。预计到2016年，口服药物递送市场的增长将超过900亿美元，主要是通过新技术实现现有药物的改良释放制剂和仅注射药物的口服制剂（Tiwari，2013年）。与注射不同，口服途径与疼痛和不适无关，而且口服制剂的制造成本较低，因为它们不需要在无菌条件下制造。尤其是片剂和胶囊更便宜，为患者和医疗保健提供者提供了最具成本效益的选择。因此，制药公司专注于口服药物的技术进步（Chen等人，2010）。尽管与等效的常规制剂相比，改性释放制剂的成本更高，但通过减少所需治疗效果所需的剂量数量，从而降低治疗的总体成本，可以降低总体医疗保健成本。利用改良释药获得显著临床和商业成功的几个经典例子包括地尔硫卓、哌甲酯、美沙拉秦、硝苯地平和维拉帕米。例如，Procardia®XL，一种硝苯地平缓释片，将给药频率从每天一次减少到每天一次，并提高了疗效与安全性的比率。Asacol®和Li-alda™是美沙拉秦的缓释片，旨在将药物释放到远端回肠和/或结肠，用于溃疡性结肠炎的治疗，而Pentasa®可将美沙拉秦输送到整个胃肠道。目前，口服改性释放技术已成为创新者和仿制药公司不可或缺的一部分。

根据药物释放的不同，固体口腔可分为三大类：口腔崩解系统，崩解和溶出发生在口腔中；立即释放制剂，其中崩解和随后的药物释放和溶出发生在胃中；以及利用聚合物维持或延迟药物在胃肠道内释放的改性释放制剂。USP将改性释放制剂分为两类：缓释和延迟释放（Ulijn2006）。在本章中，我们打算重点讨论广泛用于口腔崩解系统、缓释系统和缓释系统的聚合物辅料。

8.3口腔崩解系统中使用的聚合物辅料

口腔崩解系统（ODS），也称为快速崩解片，旨在将药物快速释放到患者口腔或舌头上。一般来说，静脉注射药物会更快地起效，但需要医生在场。ODS在无法静脉注射的紧急情况下发挥着重要作用（Nyol和Gupta，2013年）。ODS因其易于给药和更好的患者依从性而广受欢迎，尤其是在婴儿、儿科和老年患者中（Reddy等人，2009）。当ODS放在舌头上时，通常在几秒钟内迅速分解。它们也被称为“口腔溶解系统”、“强的松”、“快速融化物”和“口服分散物”、“多孔片剂”或“泡腾药物吸收系统”。这项技术也适用于治疗腹泻、持续恶心或呕吐的药物，以及很少或根本无法用水的患者（Sharma2013）。这种制剂非常适合那些倾向于在胃中降解或从胃肠道吸收后通过肝酶进行首过代谢的药物。这类药物的例子包括：雌激素、孕激素、普萘洛尔、甲状腺激素、吗啡及其衍生物、麦角胺衍生物、溴隐亭和胰岛素等pH敏感肽等（麦卡蒂1991）。超级崩解剂是口腔崩解片的重要成分。根据其来源，超级崩解剂可广泛分为天然、合成和共加工。表8.2列出了ODT中常用的超级崩解剂及其化学性质。

它们在片剂制剂的制粒过程中粒内和/或粒外添加。超级崩解剂可以通过以下机制与水强烈相互作用并崩解：

溶胀：崩解剂在水的存在下膨胀，导致药物释放。这是导致药物释放的最常见的过程（Bala等人2012).实例包括IsapghulaHusk、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、离子交换树脂、甲壳素和壳聚糖。

•毛细作用：崩解也可能通过毛细管作用发生，毛细管作用涉及将外部介质渗透到片剂中，从而削弱分子间的结合，将片剂分解成细颗粒。崩解剂应表现出对含水流体具有低界面张力的孔隙率。崩解剂的实例包括蝗虫豆胶、微晶纤维素、交联褐藻酸和硅酸钙。

•排斥力：GuyotHermann提出了粒子-粒子排斥理论，以解释淀粉等不会广泛膨胀的粒子仍然可以分解并释放药物。根据这一理论，水穿过亲水性孔隙，颗粒之间的电排斥力导致崩解。建立这些排斥力需要水（Bala等人，2012）。

•变形恢复：使用一些崩解剂，如土豆淀粉，崩解剂的弹性在压片过程中会变形。这是由于片剂生产过程中的高压实力。当这种崩解剂暴露在水性环境中时，片剂由于变形引发的能量而破裂。

•化学反应（酸碱反应）：当酒石酸和柠檬酸在水的存在下与碱金属碳酸盐或碳酸氢盐反应时，就会发生这种反应。CO2气体的释放在片剂内产生压力，导致快速崩解。

•酶反应：体内存在的酶也有助于粘合剂的崩解。例如，淀粉酶分解淀粉，蛋白酶分解明胶，转化酶分解蔗糖（Shihora和Panda，2011）。

表8.3（Badgujar和Mundada2011）MundadaAS列出了市售口腔崩解片中最常用的超级崩解剂。

羧甲基淀粉钠（SSG）是淀粉的一种改性形式。SSG可以快速吸收大量的水（高达其原始重量的20倍），从而更快、均匀地分解。通过在碱性悬浮液中用三偏磷酸钠或三氯氧化磷酯化马铃薯淀粉来合成SSG。这破坏了聚合物结构内的氢键，并允许水渗透分子。当以2%至8%的浓度使用时，SSG显示出优异的胶凝性能。SSG有各种等级（A、B和C型），其pH值、钠含量和粘度各不相同（Chaulang等人，2009）。

交联羧甲基纤维素钠（CS）是一种交联的羧甲基纤维素（CMC）聚合物。与羧甲基淀粉钠中的磷酸酯连接不同，CS具有羧基酯连接，并通过溶胀和芯吸分解。即使在低浓度（0.5-2.0%）下，CS也会在不到10秒内膨胀四到八倍。

低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的使用范围为1-5%，LH-11和LH-21级表现出最大程度的溶胀（Mostafa等人，2013）。它在湿法造粒和直接压缩中都是优选的。更大的颗粒尺寸和更高的羟丙基含量可获得更高的溶胀度。L-HPC是一种应用广泛的超级崩解剂，也可与微晶纤维素结合制备快速崩解片。比例为8:2和9:1的微晶纤维素和L-HPC产生崩解时间最短的片剂（Bi等人，1996）。

交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮的浓度范围为1%至3%，它通过毛细管作用分解。Crospovidone快速将唾液吸进片剂中，以产生体积膨胀，并产生在口腔中快速崩解所需的静水压力。在水中，由于交联密度高，交联聚维酮在不到30秒内膨胀7到12倍而不会凝胶化。其他超级崩解剂具有较低的交联密度，因此在水合时形成凝胶，特别是在较高浓度下。交联聚维酮独特的颗粒形态使其具有高度可压缩性，这种聚合物也提供了最佳的感官体验（Shah和Augsburger，2001年）。

微晶纤维素（MCC）是一种部分解聚的纤维素，由α纤维素制备而成。颗粒尺寸的减小导致结合强度的增加并减少崩解时间。MCC作为崩解剂的浓度为10-25%（Ishikawa等人，2001）。水通过毛细管孔进入片剂骨架，然后破坏相邻纤维素微晶束之间的氢键，释放药物。最近，MCC被用作缓冲层，用于将缓释乙基纤维素包衣颗粒制造成快速崩解和硬质片剂。MCC的添加导致了高度压缩敏感的乙基纤维素的无分离压缩，而不影响多聚物的释放特性（Hosseini等人，2013

预胶化淀粉（PGS）或淀粉1500®通常用作粘合剂、填料和崩解剂。PG淀粉是通过对玉米淀粉进行物理改性而获得的，在5–10%的浓度下使用时，它通过溶胀机制起到超级崩解剂的作用。已知PG淀粉在药物释放百分比方面产生较低的批次间变化（Rahman等人，2008）。

铟414是一种离子交换树脂，当受到润湿时会膨胀。它具有高的吸水能力，但没有粘附倾向，因此导致均匀的崩解。在化学上，它是一种交联聚丙烯酸。作为一种高分子量聚合物，它会导致快速崩解而不会形成结块（Keny等人，2010）。

8.4缓释系统

缓释系统通常设计用于在较长时间内保持恒定的药物浓度水平，从而改善治疗（Vilar等人，2012）。它们也被称为“长效”、“持续释放”或“长期释放”系统。“延期释放”一词有时与“受控释放”重叠，后者涉及更复杂的控制，而不仅仅局限于时间维度。缓释系统的优点包括：（i）给药频率至少减少两倍，（ii）减少全身药物浓度的波动，（iii）提高治疗效果，（iv）减少副作用，（v）降低治疗成本。固体药物的释放速率可以通过改变药物的溶出度来改变；这可以通过使用屏障包衣来限制药物进入生物流体来实现。Spansules®（颗粒填充胶囊）是Smith、Kline和French于1950年推出的第一种商业口服缓释系统。Spansules®中的颗粒是通过将药物包衣在nonpareil糖珠上来配制的，无糖珠进一步包有硬脂酸甘油酯和蜡。

尽管在延长释放系统的商业化方面存在挑战，但市场上已经引入了许多策略，从简单的骨架片剂或颗粒到技术更复杂的系统。市场上的缓释系统通常由后缀指定，如CR（控制释放）、CD（控制性释放）、ER（延长释放）、LA（长效）、PD（长期释放）、SA（慢效）、SR（持续释放）、TD（定时释放）、TR（定时放放放）以及XL和XR（用于延长释放）（Martinez等人，2010）。多年来，已有几种动力学模型用于描述药物从缓释系统中的释放和溶出。这些模型将药物溶出度曲线表示为时间的函数。药物释放动力学是药物随时间从制剂中释放的机制。释放动力学被分类在不同的数学模型下。通常，绘制图表并计算相关系数（r）或回归系数（R2）。R2的最高值为1。选择R2值最接近1的数学模型图作为特定制剂的药物释放动力学模型。

零阶、Korsmeyer-Peppas、Higuchi和Peppas-Sahlin释放模型最常用于描述溶出曲线（Costa和SousaLobo，2001a；Nokhodchi等人2012）。

•零阶方程：这涉及到药物以恒定速率释放，与药物浓度无关。这种释放模式在渗透系统和具有较少亲水性药物的骨架片剂中广泛观察到。药物从这样的系统中释放是通过扩散、聚合物降解和聚合物溶胀发生的（Costa和SousaLobo，2001b）。这是实现延长治疗作用的理想药物释放方法。遵循零级动力学的制剂在单位时间内释放相同量的药物。在零级动力学（方程8.1）中，药物释放的累积百分比是相对于时间绘制。

其中，Qo是制剂中药物的初始量，Qt是制剂中时间t的药物量，Ko是零阶释放速率常数。

•Korsmeyer-Peppas方程：该模型有助于描述亲水性聚合物骨架的药物释放（Macheras和Iliadis，2006年）。通过绘制药物释放的对数累积百分比与时间的关系来研究药物释放的机制（等式8.2）。

式中，Mt/M∞是在时间t释放的药物分数，K是反映递送系统/装置的结构和几何特征的释放速率常数，n是指数，表示药物释放机制。对于圆柱形片剂，0.45≤n对应于菲克扩散机制，0.45＜n＜0.89对应于通过扩散和侵蚀发生的药物的非菲克转运，n＝0.89对应情况II（松弛）转运，n＞0.89对应超级情况II转运，其中药物通过侵蚀释放。为了计算指数n，应使用Mt/M∞<0.6的释放曲线部分（Dash等人，2010）。骨架所需的n值可以通过使用适当粘度等级的聚合物来实现。水溶性有限（溶解度＜0.01mg/ml）的药物缓慢溶解，并通过亲水骨架的凝胶层扩散。对于水溶性较低的药物，使用低粘度等级的羟丙基甲基纤维素、METHOCELK100LVCR和E50LV，因为释放主要通过水合表面的侵蚀发生。然而，对于水溶性非常高的药物，使用高粘度聚合物保持凝胶层的完整性是很重要的（Tiwari等人，2011）

•Higuchi模型：Higuchi于1963年（Higuchi1963）提出的药物从骨架系统释放的模型基于以下假设：（i）骨架系统中的初始药物浓度远高于药物的溶解度；（ii）药物颗粒比系统厚度小得多；（iii）药物的扩散仅在一个维度上发生，边缘效应可忽略不计；（iv）对于恒定的药物扩散率，骨架溶胀和溶解被认为是可忽略的；以及（v）在释放研究期间维持漏槽条件。Higuchi模型基于药物扩散释放，该模型用于描述药物从几种类型的系统中的溶出，包括骨架片剂和水溶性药物。Higuchi使用方程8.3描述了药物从惰性骨架中的释放。

其中，Q是时间t后每单位表面积释放的药物量，Cs是药物在溶出介质中的溶解度，D是药物的扩散系数，A是药物在骨架中的初始加载剂量，e是骨架的曲折度，Ʈ是骨架的孔隙率。

当溶出介质渗透到骨架中以溶解药物并产生扩散发生的通道时，药物释放发生。平均扩散路径随着曲折度的增加而增加。此外，孔隙率的增加有助于药物的溶出和释放。扭曲度和孔隙率取决于药物负载量和聚合物骨架的物理力学性质（Tiwari等人，2011）。对于易溶性药物，Cs>>A，因此方程8.3可以简化为方程8.4。

方程8.4中的常数通常用K_H代替，方程表示为方程8.5。式中，Qt=时间t内药物释放的累积量，K_H=Higuchi溶出常数，t=时间（小时）。在Higuchi模型（方程8.5）中，药物释放的累积年龄百分比是相对于时间的平方根绘制的。

缓释系统可大致分为两类：骨架系统和储库系统。在骨架系统中，药物或溶解或均匀分散在亲水性或疏水性聚合物中。用于制造这些系统的亲水性聚合物在体液存在的情况下膨胀并逐渐侵蚀。观察到药物因溶胀而突然释放，随后因聚合物侵蚀而稳定释放（图8.2）。两个速率限制步骤是聚合物溶胀速率和聚合物降解速率（Banker等人2002).存在于表面的药物遵循菲克-非菲克扩散，然后从准零级到接近零级的释放模式。疏水性聚合物的药物释放是通过润湿剂在骨架中形成的孔隙中的液体渗透而发生的，导致截留的药物溶解并通过骨架扩散。药物从疏水性骨架中的释放受消化液成分的影响最小，如pH、溶出介质的体积、酶含量和食物效应。

在储库系统中，药物被封闭在聚合物包衣内。根据药物的释放，储库系统可分为简单的扩散/侵蚀系统和渗透系统（图8.3）（Tiwari和Rajabi-Siahbomi2008；Tiwari等人2011）。渗透泵还通过渗透机制（穿过半渗透聚合物屏障的潜在梯度）以持续的方式释放药物。药物从渗透系统中的释放与生理参数或释放介质无关，并且可以通过改变参数如孔口大小和渗透压来调节药物的释放（Verma等人，2002）。在简单的扩散系统中，通过在片剂和珠粒上施加聚合物膜来获得缓释。与药物一起，储库中存在第二种聚合物和/或表面活性剂，以提供对药物从储库扩散到水槽的预定阻力。

8.4.1骨架系统用聚合物

广泛用于制备骨架系统的聚合物可分为亲水性聚合物和疏水性聚合物（表8.4）。亲水性骨架系统在水合时膨胀并缓慢溶解以释放药物，并且疏水性骨架系统在溶剂存在下溶胀时缓慢释放药物（Abrahamsson等人2004).亲水性聚合物在缓释系统中提供了更大的优势，因为它们能够为各种药物提供所需的释放曲线，其成本效益和稳健的制造程序，以及聚合物的广泛监管接受度。疏水性聚合物更适合于具有低至高药物负载量的可溶性化合物。

亲水性聚合物

疏水聚合物

纤维素类：羟丙基甲基纤维素（例如Methocel K100 LV、K4 M、K15 M、K100 M；Bencel MP 843、MP 814、MP 844；MetoloseR 100、4000、15000和100000 SR）、羟丙基纤维素（例如Klucel GXF、MXF、HXF）、羟乙基纤维素（例如Natrosol 250 HHX、HX、M、g）、羧甲基纤维素钠（例如Aqualon）

纤维素类：乙基纤维素（例如Ethocel™), 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（如Aquoat）、醋酸纤维素（如CA-398-10）、醋酸丙酸纤维素（如CAP-482-20）、醋酸丁酸纤维素（如CAB-381-20）丙烯酸：丙烯酸和聚烯烃醇的共聚物，具有不同的交联度或粒径（Car bopol R 71G NF、971P、974P和934P），丙烯酸共聚物（例如Eudragit L30D、FS 30D）

树胶/多糖海藻酸钠（例如，Manucol, Keltone,

Kelvis, Kelcosol and Kelset）、黄原胶、卡拉胶、角豆胶、壳聚糖、瓜尔胶、果胶、交联高直链淀粉、聚环氧乙烷、丙烯酸的均聚物和共聚物。

脂肪酸/醇/蜡：蜂蜡、巴西棕榈蜡、蜜蜡、石蜡、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛酸甘油酯、油酸甘油酯、单硬脂酸酯、棕榈酸酯、氢化植物油、氢化棕榈油、氢化棉籽油、氢化蓖麻油、氢化大豆油

其他：分子量为1008000kDa的聚（环氧乙烷）（例如，Polyox WSR N-12K、WSR N-60K、WSR-301、WSR混凝剂、WSR-303、WSR-308）

其他：聚（乙酸乙烯酯）和聚维酮混合物（如Kollidon SR）

纤维素是最丰富的天然生物聚合物，由β（1→4）连接的D-葡萄糖单位。纤维素不溶于水，这是由于单个链之间的分子内和分子间氢键很强。纤维素的化学改性是通过在羟基上进行酯化和醚化来生产用于受控或持续给药的纤维素衍生物（纤维素）（Kamel等人，2008）。羟基与适当的烷基卤化物的醚化产生衍生物，如甲基、乙基、羟乙基、羟乙基甲基、羟丙基（HP）、羟丙基甲基（HPM，也称为羟丙甲纤维素）和羧甲基纤维素醚。羟基与乙酸、偏苯三甲酸、二羧酸、邻苯二甲酸或琥珀酸的酯化，或这些的组合产生衍生物，如乙酸、乙酸偏苯三酸、乙酸邻苯二甲酸（CAP）、HPM邻苯二酸酯和HPM乙酸琥珀酸酯（MarquesMarinho和ViannaSoares，2013）。

羟丙基甲基纤维素（HPMC）是一种含有混合烷基（甲氧基和羟丙基）的半合成惰性纤维素醚聚合物。取代程度影响粘度和凝胶化行为，进而影响药物释放速率。根据羟丙基和甲氧基取代，HPMC可作为METHOCEL™在商业上获得分为四个等级（A、E、F和K）。甲基纤维素E（羟丙甲纤维素2910，USP）和K（羟丙甲烯纤维素2208，USP）在骨架制剂中使用最广泛。用于缓释骨架制剂的一些流行的METHOCEL等级包括HPMCK4M、K15M、K100M和K200M（Qazi等人，2013）。HPMC因其与pH非依赖的溶解度、低毒性和凝胶形成能力而被用于延长药物释放（Qazi等人，2013）。聚合物与水性流体接触后形成粘性凝胶，冷却后溶解。因此，该药物具有双重释放机制，即通过骨架的扩散或侵蚀释放。聚合物与水性流体的相互作用受到羟丙基（亲水性）和甲氧基（疏水性）的百分比的影响。这些骨架片剂的药物释放取决于聚合物水合作用和均匀凝胶化（Missaghi等人，2009）。药物的扩散系数与介质的粘度成反比，因此药物从骨架中的扩散随着凝胶强度的降低而增加（Missaghi等人，2009）。药物的扩散也反过来取决于聚合物链的运动动力学。骨架片剂中HPMC的含量可在10至80%w/w之间变化，这取决于药物的物理化学性质和释放性质。然而，在30%w/w的HPMC浓度下，可以获得对材料或制造工艺的微小变化不敏感的稳健配方（Ghimire等人，2010a；Tiwari和Rajabi-Siahbomi，2008年）。近年来，用于研究亲水性骨架的水合作用和药物释放的聚合物渗流理论在设计坚固、可溶胀的HPMC骨架片剂时引起了关注（GonçalvesAraújo等人，2008）。渗流理论是基于位点/键渗流现象的存在和团簇的形成。对于由晶格很好地描述的二元系统（例如，X–Y），组分X的渗流阈值被定义为X的“单个孤立簇”变为“无限簇”的浓度（Ghimire等人，2010b；GoncalvesAraujo等人2010).GonçalvesAraújo等人（2010）将渗流理论应用于卡马西平（一种溶出和吸收不稳定的难溶性药物）和盐酸维拉帕米（一种消除半衰期短（4.2小时）的亲水性药物）的HPMC缓释骨架片的设计。METHOCEL™使用优质K100MCR作为速率控制聚合物。卡马西平（10.0−19.5%v/v）和盐酸维拉帕米（9.9–19.7%v/v。未观察到药物溶解度对HPMC临界浓度阈值（辅料渗透阈值）的显著影响（GoncalvesAraujo等人，2010）。其他纤维素衍生物如羟丙基纤维素（HPC）和羟乙基纤维素（HEC）也被广泛用于获得延长的释放曲线。

羧甲基纤维素钠（CMC钠）是一种纤维素衍生物，其中吡喃葡萄糖单体的一些羟基与羧甲基基团结合。CMC钠是一种广泛使用的阴离子聚合物，具有广泛的监管接受度。CMC钠具有良好的溶胀和侵蚀特性，可用于口服缓释系统的一系列粘度等级（Palmer等人，2011）。药物从钠CMC骨架中释放是由于溶胀而发生的，溶胀取决于聚合物链长度和聚合物取代度（Rokhade等人，2006）。CMC钠已被广泛用于改善HPMC骨架片的药物释放。单独使用时，HPMC或CMC钠不能提供盐酸普萘洛尔的零级释放。然而，组合骨架钠CMC-HPMC导致盐酸普萘洛尔的零级释放（Dabbagh等人，1999）。当非离子HPMC和阴离子CMC钠的最佳比例混合并压制成片剂时，其他β-肾上腺素能阻滞剂如酒石酸美托洛尔和盐酸阿普洛尔也导致零级释放。以最佳比例混合阴离子和非离子纤维素醚导致聚合物的同步溶胀和侵蚀，具有恒定的扩散路径长度。这有助于以零阶方式释放水溶性药物（Baveja等人，1987）。最近，Palmer等人（2013）研究了聚环氧乙烷（PEO）和CMC钠的组合，以维持四种模型阳离子药物（马来酸氯苯那敏、盐酸文拉法辛、盐酸普萘洛尔和盐酸维拉帕米）的释放。作者得出结论，与单个聚合物骨架相比，PEO与CMC钠的组合产生了较慢的药物释放。这种行为主要归因于羧酸/酯官能团的相互作用，从而在活性物质的质子化N-原子和阴离子聚合物基团之间产生氢键（Palmer等人，2013）

Carbomers是高分子量的羧基乙烯基聚合物，在改性药物递送系统中有许多应用。它们含有大量的羧酸基团，这些基团主要负责水合时的溶胀，形成凝胶层。一旦形成完全水合的凝胶，药物就会由于凝胶系统内产生的渗透压而释放，从而将水凝胶作为离散的碎片去除。卡波姆的溶胀特性取决于pH值。它在pH5和9之间表现出最大的溶胀性。Carbomers含有与聚电解质相连的羧基，允许与带正电荷的基团相互作用，形成聚合物-药物复合物。因此，它们主要用于弱碱性药物的递送（Zoppi等人，2012）。由于它们与粘液糖蛋白的相互作用，它们具有良好的粘膜粘附特性，因此可以在粘膜粘附药物递送系统中找到应用。常用的卡波姆包括卡波姆P973和卡波姆P934。通过混合不同等级的聚合物，可以很容易地改变卡波姆的溶胀性能。它们单独使用或与各种纤维素如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟乙基纤维素组合使用（Singla等人，2000）。Carbomers用于递送肽，因为这些肽保护药物免受胰蛋白酶等蛋白水解酶的影响（Singla等人2000).它们还用于开发可溶胀药物聚电解质骨架（Bermudez等人，2008）。在这里，聚合物被可离子化药物部分或完全中和。可溶胀药物聚电解质中的药物递送是由于已从离子对复合物（卡波姆药物）解离的药物的扩散。卡波姆971P和锌离子的稳定复合物已导致延长的抗菌效果。Khan等人开发了布洛芬和car-bopol934P的微骨架形式的共沉淀物。（2000）用于延长药物释放。

海藻酸钠是从褐藻和海藻中获得的一种可生物降解的粘黏聚合物。在化学上，它是褐藻酸的钠盐，褐藻酸是（1-4）-β-d-甘露糖醛酸（M嵌段）和α-l-葡糖醛酸（G嵌段）残基的聚阴离子共聚物。由于难以确定藻酸盐的分子量和单体组成，具有高甘露糖醛酸组成的聚合物被称为高M型藻酸盐，具有高葡糖醛酸含量的聚合物被称作高G型藻酸盐。藻酸钠在与水接触时形成粘性溶液或凝胶，这是药物延长释放的原因（Sriamornsak和Sungtongjeeh，2007）。所使用的藻酸盐的类型决定了所形成的凝胶的类型。高G海藻酸盐产生坚硬、热稳定、脆性的凝胶，而高M型凝胶形成弹性、热不稳定的凝胶，对冷冻具有更大的稳定性（Sriamornsak和Sungtongjeeh，2007年）。藻酸钠还具有粘膜粘附特性，允许与吸收部位长时间紧密接触。海藻酸盐骨架片是通过直接压缩药物（如海藻酸钠）和钙离子供体（如葡萄糖酸钙、乙酸钙或氯化钙）制备的。粘度调节剂如卡波姆934或HPMC也用于片剂制备中。在水的存在下，钙离子与藻酸钠接触，产生离子致凝胶。钙离子对药物释放速率的影响尚不清楚。然而，添加HPMC作为粘度调节剂提供了更好的缓释特性。最近的研究报道了使用传统的湿法制粒方法从海藻酸盐骨架片剂中缓释盐酸地尔硫卓。考察了藻酸钠/葡萄糖酸钙比例对药物释放的影响。用海藻酸钠：葡萄糖酸钙以1:2w/w的比例制备的片剂表现出长达13.5小时的药物持续释放，并且微环境调节剂的额外pH增加了药物的释放速率（Mandal等人，2009）。

黄原胶是一种天然存在的高分子量口腔粘附聚合物。在化学上，它是一种具有β-d-葡萄糖纤维素骨架的多糖，但每个交替的葡萄糖单元都连接到由葡萄糖、葡萄糖醛酸和甘露糖组成的三糖上（AbuHuwaij等人，2011）。它是由黄单胞菌（一种革兰氏阴性黄色色素细菌）通过发酵过程产生的（Jain和Babbar，2006年）。当黄原胶水合时，它会膨胀，并通过扩散（对于可溶性药物）和侵蚀（对于不溶性药物）将药物从膨胀的骨架中释放出来，从而提供具有时间依赖性释放动力学的药物控制释放（Maiti等人，2011）。黄原胶具有很高的溶胀能力；由于大量的水吸收，它在高浓度下显示出更快的药物释放速率。

黄原胶的侵蚀也取决于其粒度，因为与较细的颗粒相比，较粗的颗粒更容易受到侵蚀（Verhoeven等人2006).pH敏感聚合物已被用于控制基于黄原胶的骨架的快速初始溶胀，从而使药物在上消化道的酸性至弱酸性条件下的释放最小化。在黄原胶骨架骨架骨架中使用pH响应性聚合物Eudragit（L100或S100）制备的吲哚美辛片剂在酸性介质中的药物释放可忽略不计至极低，随后控制释放约14-16小时（Asghar等人，2009）。黄原胶被广泛用作缓释聚合物，无论是单独使用还是与聚合物如壳聚糖、HPMC和乙基纤维素一起使用。通过将黄原胶与淀粉、MCC和HPMC以特定比例结合，获得了亲水性药物有希望的释放模式。Sankalia等人（2008）研究了使用乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、淀粉1500和乳糖的聚合物共混物制备的格列吡嗪亲水性缓释骨架的体外-体内相关性（IVIVIVC）。格列吡嗪从含有70:40比例的黄原胶∶MCCPH301和70:25:15比例的黄药∶HPMCK4M∶淀粉1500的片剂中的释放遵循Korsmeyer–Peppas’和零级释放机制。黄原胶：HPMCK4M:淀粉1500以70:25:15的比例维持格列吡嗪的释放12小时，并且在对白色白化兔进行单次口服剂量研究后，释放曲线与市售制剂（Glytop-2.5SR）相似。

8.4.2储库系统用聚合物

直到20世纪中期，糖被广泛用作药物制剂的包衣剂。20世纪80年代后期，制药工业开始使用溶解在有机溶剂中的疏水性或水不溶性聚合物来包衣片剂、药物颗粒、珠粒或丸粒聚合物。然而，这种策略成本效益低，溶剂的毒性导致美国食品药品监督管理局强制制药行业使用水性薄膜包衣系统。水不溶性聚合物，如氨甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit®RS和RL）、纤维素衍生物（乙基纤维素、醋酸纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素）、聚乙烯醋酸乙烯酯、玉米醇溶蛋白和虫胶，广泛用于缓释储库制剂。更严格的环境立法导致开发了含有增塑剂的水性latex或假乳胶分散体，作为薄膜包衣有机溶液的替代品（表8.5）。添加增塑剂是为了改变物理特性（使聚合物耐机械应力）并改善聚合物的成膜特性。它们是低分子量稀释剂，可以将坚硬和易碎的聚合物转化为更柔软和更柔韧的材料。一些常用的增塑剂包括PEG-600、PEG-200、三乙酸甘油酯（TA）、丙二醇、癸二酸二丁酯、乙二醇单乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、硬脂酸、磷酸三乙酯、柠檬酸三甲酯和酒石酸二乙酯（Guo1994）。

8.5延迟释放系统

根据美国药典，“延迟释放药物产品是指在给药后立即释放药物的制剂。”这一定义表明，延迟释放产品在达到可量化的血浆药物浓度方面表现出滞后时间。与缓释系统不同，缓释系统旨在根据疾病情况将药物输送到特定部位，从而将副作用降至最低。药物的延迟释放是由时间、部位或时间和部位的组合决定的。时间控制释放系统将满足症状在夜间或凌晨复发的时间病理学的需求，而位点特异性递送涉及将药物递送到小肠或结肠区域（Gazzaniga等人，1994）。药物在位点特异性递送系统中的释放由胃肠道中的生理参数决定。在特定pH下溶解的聚合物和经结肠细菌酶降解的聚合物最广泛地用于延迟释放系统。例如，胃耐药制剂会根据pH值的变化延迟药物释放，从胃的pH值1–2移动到十二指肠的pH值6.8。因此，聚合物包衣在低于5.5的pH下是不可渗透的，这防止了药物在胃中的释放（Cerea等人，2008）。位点特异性递送系统的具体优点包括：（i）减少副作用，（ii）保护药物免受酸性胃环境的影响，（iii）降低给药频率，（iv）局部递送和（v）提高患者依从性（Troy等人，2006）。为了方便起见，我们将延迟释放系统分为肠溶系统和结肠特异性系统。

8.5.1肠道系统

“肠道”是指小肠；因此，肠溶包衣系统被设计为在小肠中释放药物。在肠溶包衣系统中，聚合物包衣（或肠溶包衣）充当释放控制剂，防止药物在胃中释放（图8.5）。暴露于水性介质后，聚合物包衣充当保护屏障，并基于不同机制逐渐侵蚀或膨胀。用于肠溶包衣的聚合物本质上是酸性的，因此屏障包衣在胃中保持稳定/不溶。包衣在肠道pH下快速溶解。肠溶包衣系统的释放曲线显示滞后阶段，然后是释放阶段，滞后阶段取决于聚合物包衣的厚度。肠溶包衣是对胃有刺激作用的药物（如阿司匹林、双氯芬酸和萘普生）和酸不稳定药物（如质子泵抑制剂、酶和某些抗生素）的理想选择。常见的肠道dos-age形式是通过包衣单单元或多单元系统、胶囊装置和渗透泵或将微粒包衣在胶囊中或压缩成崩解片来获得的。

8.5.2肠道系统用聚合物

随着聚合物化学的进步，越来越多的合成和半合成聚合物出现在片剂或颗粒的肠溶膜包衣中。环境包衣聚合物在胃的低pH值（pH＜2）下是不可渗透和不溶的，在小肠的高pH环境（pH＞5.5）下逐渐溶解。表现出pH依赖性降解的聚合物包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）、，和聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯（Sureteric®和邻苯二甲酸酐®）。表8.7列出了最常用的肠溶包衣聚合物。

醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）是一种纤维素酯衍生物，根据该区域的pH值和样品的pKa，它会电离并溶解在胃肠道中。pH依赖性溶解是由于存在可电离的邻苯二甲酸酯基团。肠道酯酶也负责通过水解溶解CAP。CAP对外部介质的渗透性取决于增塑剂的存在、类型和量。据报道，从水性分散体获得的CAP膜比从有机溶液制备的CAP膜更具渗透性（Lin和Kawashima1987）。以HPMC、木薯淀粉和聚乙烯吡咯烷酮为缓释聚合物，微晶纤维素为填料，马铃薯淀粉为粘合剂，制备了泮托拉唑缓释片。使用肠溶包衣聚合物如乙酸邻苯二甲酸纤维素、EudragitL100和药物包衣L100通过浸涂法包衣片剂。体外释放在pH1.2的酸性缓冲液中研究2小时，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中观察10小时。与木薯淀粉和PVP相比，以HPMC作为缓释聚合物的片剂显示出更好的缓释特性。CAP包衣片剂在pH6.8下以持续12小时的方式显示出更好的药物再释放，并且在酸性pH1.2下的前2小时内没有药物释放（Wilson等人，2013）。CAP也被用于基因递送。装载有质粒DNA的CAP微胶囊在小鼠中显示出将基因递送到肠道以用于治疗胃肠道疾病的预防或治疗措施的有希望的结果（Hanafi等人，2013）。

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制剂工艺：辅料与药物释放的“私人定制”-控制药物缓控释与提高生物利用度

8.6结论

材料设计和工程领域的进步导致了新型聚合物材料的发展。这些材料已被广泛用于开发改性释放制剂，以提高整体疗效，并为患者提供更好的治疗和疾病状态管理。新药分子开发的高成本，特别是临床试验的成本，鼓励制药公司研究现有药物分子的替代递送策略。这反映在许多基于骨架和储库技术的改良释放系统的商业成功上。目前，尚未开发出用于蛋白质和肽分子的临床有用的口服制剂，并且仍然缺乏可用于此类应用的材料。维持目前在天然和合成生物可降解聚合物辅料方面的努力，将对改性释放系统的科学产生显著影响，并有望在口服蛋白质递送方面取得突破性解决方案。

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最后编辑于 2024-03-04 · 浏览 4654

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制剂工艺：辅料与药物释放的“私人定制”-控制药物缓控释与提高生物利用度

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