【新药制剂的开发思路，推荐阅读……】以热熔挤出技术为例的溶出方法开发探讨

以热熔挤出技术为例的溶出方法开发探讨（完整篇）

原创 CMC群抛砖 新药仿药CMC实操讨论 2021-03-31

（ https://mp.weixin.qq.com/s/9hktDoKxB8_dnXW8XxxI4A ）

公众号前几天推送了《IND申报溶出方法开发案例虚拟解析》与汤丽娟博士主讲的《Dissolution Method - Theory and Practice》两篇文章，引发了热烈的反响。

为致谢大家对新药仿药CMC实操讨论群的信任支持、对新药仿药CMC实操讨论公众号的信任支持，以及为预定6/26-27于北京举办的第四届(公益)新药仿药研发交流论坛进行一个预热，特此推出本文以飨读者。本文只是展示一个逻辑思路，有任何异议或错误，望不吝指出。文章撰写期间，得到了前CDE审评员童元峰博士的大力帮助与支持。

某新药项目的背景设置：分子量550，Log D 3， Log P 4。细胞水平的选择性、特异性结果显示均非常好，IV和IP的给药均确认药效确切。但是PO给药发现药效做不出来，经由PK研究确认，口服给药暴露量远远达不到。

分析问题原因应该是出现在口服吸收，常规的0.5%MC混悬液给药也好，0.3%甚至3%的Tween80混悬液给药也好，甚至10%的Captisol药物溶液给药也好，都无法令C_max, AUC达到期望值。

新药研发，时效性是非常重要的，很多时候，为了争取早日上市，不惜牺牲成本，也不一定需要一个最优项，只为一个最快的可靠结果。因此，决定开发口服给药剂型还是注射剂型需要在短时间内进行决定。ASD（无定型固体分散体技术）成了首选以及极限测试。众所周知，HME（热熔挤出）是工业化成本最低的，因此首选热熔挤出进行探索性研究。

在简易探索了3种共熔载体材料后，发现均能轻易地形成ASD，XRPD测试结果显示呈现无定型状态。溶解度测试结果显示：

API（某晶型） pH1.2 0.1µg/ml，pH 4.5 0.5µg/ml， pH 6.8 2µg/ml

API与I载体物理混合物 pH1.2 0.2µg/ml，pH 4.5 0.7µg/ml， pH 6.8 3µg/ml

ASD1 pH1.2 500µg/ml，pH 4.5 750µg/ml， pH 6.8 900µg/ml

含量测定结果显示，采用热熔挤出后，含量下降幅度在测定的允许范围之内，杂质检查暂未发现产生超过0.4%的单杂。

同时ASD状态的口服PK结果显示C_max与AUC均达到了期望值，可供药理药效试验进行进一步的确认。此时基本认为口服给药的剂型是可以设计并能实现的。

药效结果确认，ASD给药后，C_max和AUC可以满足基本的要求；制剂进入正式的CMC研究流程。（暂时设计为3个剂量规格，10mg/片,20mg/片,80mg/片）

溶解度测试

载体材料的筛选（与API的比例暂定为10:1）考察了5种载体材料A，B，C，D和E，选择振摇溶解度法进行测试（每个载体材料N=2）。介质暂定采用pH6.8(不包含任何表面活性剂等)。特殊事项：各时间点0.45µm滤膜过滤后即时与甲醇1:1稀释摇匀后置于HPLC进样瓶中。

溶解度测试结果： 

ASD的溶解度测试充分显示了“滑翔机效应”；初步看，共熔载体材料D可能是个优选项。

中间体即ASD的区分力溶出曲线测试（如pH6.8）

按照含API 80mg/杯投料溶出曲线测试，发现A，B，C，D，E各种功能性载体形成ASD后的溶出行为是有显著差异的；同时，对比API与A的物理混合物溶出曲线，API与B的物理混合物溶出曲线，API与C的物理混合物溶出曲线，API与D的物理混合物溶出曲线，API与E的物理混合物溶出曲线，发现溶出终点均只有约2%左右，上述结果说明ASD确实是无定型高能态形成超溶状态而非辅料本身的物理增溶导致的结果。

选定优选载体材料D，备选载体材料C，进行比例筛选

经由溶出曲线对比发现，D：API 4:1即可，C：API 6:1即可。

有关物质检查显示某降解杂质含量约为0.4%

进行尝试，加入增塑剂降低共熔温度，成功将共熔点90℃下降至75℃，所有单杂都控制在0.15%以内，若可行，则无需进行某降解杂质的结构鉴定；

若无论采用何种方式，某降解杂质含量均在0.3%以上，则需要对其结构进行鉴定，但可以考虑对其进行急毒长毒试验。如正常的热熔挤出制备工艺控制在0.35%，在毒理试验研究时，令测试样本中该杂质的含量在如0.6%，通过毒理试验的话可以证明安全性。

压片后的溶出曲线研究

此时发现了异常，在pH1.2, pH4.5和 pH6.8介质中，溶出曲线的终点分别为70%， 75%和 80%，推测可能是润湿时出现了异常。进行了对比测试研究，分别往各介质中加入了0.02%，0.05%和0.1%比例的SLS，发现0.05%的SLS可以使溶出终点达到99%左右。进行了较为系统的测试考察后，选定各介质中均加入0.05%SLS（研究过程中也证明了微量SLS存在的作用不是提升溶解度，仅为改善溶出介质的性质）。

试制批完成，中控溶出介质为pH6.8,成品放行溶出介质为pH6.8/0.05%SLS。第一时间送样交由犬的PK检验该处方是否符合期望的要求。

之后需要注意的一些问题：

1. 加速试验以及长期稳定性试验过程中的晶型变化（在试制批之前，建议有50℃/75%RH的一个月甚至更长时间的稳定性测试结果，用于预判）。
2. 若是微量转晶如5%以下，XRPD也许是看不出变化的；假如这个溶出测试项下能看出变化以及变化的趋势，这就更加理想了。
3. 稳定性过程中，溶出终点的变化（暂且先理解为发生了转晶）以及溶出速率的下降，都是需要引起关注的。

讨论

最核心的问题，其实就是共熔载体材料的选择与最终比例的确定。需要特别指出的一点，不同的载体材料，哪怕形成的ASD获得了同等的体外溶解度，药物的体内药代动力学行为依旧可以有显著的差异如Cmax, AUC。

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   一篇非常有价值的新药制剂开发文章。首先感谢金小山群主能提供这么好的案例；文中亮点不再赘述，仅谈几点个人思考，供研发人员斟酌：

1）只要能通过制剂工艺和包装将降解杂质控制在ICH制剂质控限(0.5%)以下，就应选择该思路，即便工艺较为苛刻或包装成本较高。

   不建议：产生了超过质控限的降解杂质，随后开展几百万元的杂质-急毒长毒试验证明其安全性，即便创新药开发资金雄厚；因为这样做存在太多变数，作为企业难以预测与把握。

2）评估制剂性能的溶出介质不宜采用溶解度最大的pH6.8（900µg/ml），而应采用溶解度最小的pH1.2（500µg/ml），后者还与胃肠道吸收部位最接近，且最具区分力，更能指示出制剂内在品质性能演变与否（如文末提及的转晶可能性）。

3）文中遗憾之处、未能指示出“制剂开发应最终展现出什么形状的溶出曲线才是最为科学合理的”，因为难溶性药物-速释制剂的溶出曲线是有规律的。

4）最后，有个题外话 —— 文中提及“本文得到前CDE审评员童元峰博士的大力帮助与支持”。好遗憾！这么懂溶出 + 懂制剂的审评官离开了CDE，希望留下的也都这么懂，才能指导运动员们出好成绩。

谢沐风点评 2021-04-01