Zydis® Ultra技术--冻干口服固体制剂的挑战--以瑞美吉泮口崩片为例

最近看见一篇关于冻干口崩片的文章，想法新颖，与大家分享讨论 ,作者认为纳米级乳剂冻干制备瑞美吉泮冻干片，配方非常重要，冻干工艺也很重要，两者差一个都难成功。前进的道路用“越过高峰另一峰却又现”非常贴切，但我们就要征服艰难险阻，不但要突破Zydis技术平台的技术壁垒，还要推动粘膜递送系统的研究和发展！

大3B教主关注Rimegepant这个药物要追溯到五年前，当时正在进行临床的制剂类型包括常规粉末直压工艺片剂和Zydis^®技术的冻干口腔速溶片剂，最终依据三期临床结果，Rimegepant（瑞美吉泮）上市剂型只有冻干片剂型（Rimegepant orally disintegrating tablets）--2020年2月底以商品名“Nurtec^® ODT”经FDA批准在北美上市，2022年初经EMA批准在欧洲上市。

说到这，大3B教主也是百感交集--曾经沧海难为水！大3B教主第一次提及到瑞美吉泮的情景到现在记忆犹新：那是2018年11月，出差在上海闵行区都会路139号，向领导阐述冻干片产品布局思路和技术路线时，在提高载药量方面重点以还处于临床阶段的瑞美吉泮冻干片为例进行了阐述……

那年的Biohaven还只是一个名不见经传的Bioteach公司，他们预测瑞美吉泮将是五年内销售破十亿美元的重磅药物（重磅的定义：年销售额超过10亿美元），因此使用了一张1.05亿美元收购的优先审评券加速审评。瑞美吉泮确实不负众望，从获得FDA批准（NDA:212728）到2021年12月31日，这个每盒8片、售价969美元的治疗偏头痛的药物仅仅在美国开出了超过160万张的处方单，从开具的处方单数量上看，瑞美吉泮已经远远超越早先批准的相同作用靶点的乌布吉泮，领跑偏头痛预防和急性发作的治疗市场，由此证明其确实是非常成功的me better药物。2022年初，辉瑞以5亿美元争取到“Nurtec^® ODT”海外销售权；不久前的五月，Biohaven Pharmaceutical Holding CO. LTD被辉瑞以116亿美元收购，也证明了这个品种的优势。

在瑞美吉泮被FDA批准之前，作用于降钙素基因相关肽靶点（现阶段偏头痛药物研发的最新的最热门靶点）的药物包括口服片剂Ubrelvy（Ubrogepant 乌布吉泮）片剂，Qulipta（Atogepant）片剂及胶囊剂，以及Aimovig、Ajovy和Emgality三种皮下注射的单克隆抗体，到目前为止，还有在瑞美吉泮之后批准的皮下注射的Vyepti单克隆抗体上市，四种单抗和Qulipta均仅用于偏头痛的预防，市场销售额着实感人；在瑞美吉泮上市后，这几种用于偏头痛预防的me too药物处境更是雪上加霜。可能Biohaven的鼻腔给药Zavegepant上市后，在更安全更高效的药物出现或作用于新靶点的药物出现前，Zavegepant会与瑞美吉泮、乌布吉泮三分市场，从上一代苯甲酸利扎曲普坦片剂和冻干片剂的市场占有率及其他药物制剂不同剂型的市场占有率判断，瑞美吉泮将是未来一段时间内市场占有率最高的cGRP受体拮抗剂。

在“聊聊冻干口服固体制剂的未来-续（二）”中，大3B教主阐述了Zydis^® Bio将更多更广泛用于免疫屏障的建立及生物活性成分的粘膜递送，Zydis^® Bio强调的是达到临床疗效前提下最大限度提高粘膜递送效率，降低生物活性成分的剂量，特别是用于建立免疫屏障的口服舌下疫苗，可能无需佐剂或添加极少量佐剂，如果需要增强免疫原性，用于舌下疫苗的佐剂则是一个挑战--需要一类新的糖蛋白类的佐剂。

Zydis^® Ultra则强调更大的载药量和更好的掩味技术，如何提高单位体积药液的载药量在瑞美吉泮冻干片商业化上市前已经在用于退烧的布洛芬冻干片项目进行了尝试：

包括含有布洛芬80 mg和100 mg两种规格，仅以水作为药液体系基础配制含有10 g布洛芬的40 mL药液时，布洛芬与水形成的是几乎没有流动性的泥状，根本不可能进行下一步操作。于是为增强其流动性，引入食用油作为布洛芬的溶剂，然后加入吐温80作为分散剂、乳化剂，与含有明胶、甘露醇的水溶液混合制成混悬乳液。配液过程的难点在于油相在水相中分散高剪切速度和时间以及高压均质循环的压力设计，粒度分布越窄、乳剂越稳定则冻干产品片面越光洁。加入植物油和吐温80的布洛芬冻干片呈淡淡的土黄色，暴露在空气中几天，颜色加深呈土黄色，与吐温80的添加量有关，吐温80用量越大，其氧化降解的产物越多，颜色越深。当明胶、甘露醇水溶液浓度和植物油用量不变时，吐温80用量越多越容易制备乳化液，所以吐温80用量也是值得深度考察的项目。最终，布洛芬冻干片仅停留在实验室制备阶段。

瑞美吉泮冻干片是第一个商业化的较高载药量的混悬乳液冻干片。

配方组成如下：

如上，瑞美吉泮在散装药液中固含量已经达到40 %，仅以水为药液体系基质仍然获得的是稠的泥状物，因此基于上述布洛芬冻干片的增溶思路，使用了桉树油作为瑞美吉泮的溶剂。另外一个非常重要的辅料是苯甲醇，保证散装药液的微生物负载满足要求的同时，更重要的作用是作为稳定剂使用：瑞美吉泮冻干片没有使用吐温80这类非离子表面活性剂作为乳化剂或者稳定剂，类似吐温80的作用通过苯甲醇实现，将桉树油与水混合经高速剪切，油水分散均匀后静置五小时后，就可以观察到明显的油水分层情况，当将苯甲醇加入到纯化水中搅拌至其完全溶解后，再将桉树油滴加到苯甲醇的水溶液中，边滴加边低速剪切，直至桉树油全部加入，提高剪切速率剪切后高压均质获得的乳液常温放置24小时以上没有出现油水分离的情况。在此基础上尝试省略高压均质步骤，获得的乳液的稳定性与苯甲醇与桉树油的比例以及剪切速度相关，苯甲醇用量越多，获得的乳液越稳定，当油相分散到水相中后，剪切速度越快，获得的乳液越稳定。

上图为瑞美吉泮直接投入水中，按照0.4 mL：75 mg（以瑞美吉泮计）的水平配成的体系经高速剪切后的状态。

上图为使用油溶解瑞美吉泮后与苯甲醇水溶液混合后高剪切速度。

上图为高剪切过程中散装药液体系的状态，按照0.2 mL：75 mg（以瑞美吉泮计）的水平投料。

上图为高剪切后的散装药液经过高压均质机低-中-高压力均质后的状态。

上图为放置超过24小时后的未均质散装药液体系。

上图为放置超过24小时后的经过均质的散装药液体系，与未经均质的散装药液体系对比，在外观状态上更好一些。

上图为均质后的0.2 mL：75 mg（以瑞美吉泮计）散装药液冻干后的冻干片。

大3B教主认为瑞美吉泮没有使用吐温80的另外一个因素可能在于药物的货架期化学降解考量，如下图所示的瑞美吉泮结构：

由于散装药液组成和该药在散装药液体系内分散的特性，不会出现pH对氨基、酯基团变异的影响。在瑞美吉泮分子中有多个N原子包含有未成键孤对电子，当遇到缺电子集团时，这些电子能够快速填补空轨道，吐温80的降解产物可能会影响瑞美吉泮的化学稳定性。

如上所述，提高单位体积药液中脂溶性药物载药量的关键在于选择合适的溶剂，脂溶性药物在这种溶剂中的溶解度一定要够大，溶剂的选择可以是一些植物油，但在选择植物油的时候要考虑油的稳定性以及与药物的相容性，常用的比如蓖麻油及改性蓖麻油、大豆油、桉树油等等；但油与水不相溶，需要增加表面活性剂或其他物料等具有乳化作用或稳定乳液作用的物料，可能仅使用一种植物油不能满足某些药物的溶解，另需要增加潜溶剂……这都增加了散装药液制备的工艺难度，但相对于注射用微乳，对粒径和粒度分布的要求并不高，冻干片散装药液制成乳液体系的目的是增加难溶性药物载药量，粒径和粒度分布只要满足散装药液配制完成到预冻这一阶段体系稳定就达到目的。获得的散装药液进行冻干的难度较传统微乳小瓶冻干也更低，首先预冻阶段，在-70 ℃及以下环境中，散装药液瞬间过冷，水转化的为细腻的冰晶过程在几秒钟内完成，基本不会出现冰晶生长对油囊泡的挤压导致的破裂情况，即使有上述情况，这个药是口服制剂，对治疗效果没有影响；其次，配制乳液冻干的目的在于增加脂溶性药物的载药量，至于冻干片复溶后粒径的变化并不是要考虑的问题。

如果考虑降低配制散装药液的工艺复杂程度，也可以考虑使用与水互溶的有机溶剂，使用乙醇或叔丁醇，药物完全溶于有机溶剂或部分溶于有机溶剂，这种方式的前提依然是药物在乙醇或叔丁醇中的溶解度非常高。对于冻干片而言，使用有机溶剂的难度在于骨架材料的组成，使用明胶、甘露醇或甘氨酸骨架冻干的产品片面多有水纹状花纹或粗糙的麻点，冻干片的强度稍差，且比较脆。冻干片散装药液配方中乙醇的最大添加量45 %（w/v）、叔丁醇的最大添加量35 %（w/v）可以保证产品有机溶剂残留符合要求、且冻干片具有可接受的强度和脆碎度。以大3B教主的经验而言，冻干片使用醇类有机溶剂的难度是最大的，如果一定要用到醇类有机溶剂，用量最好不要超过20 %（w/v）。

除上述两种形式外，亦可使用脂质体或前体脂质体，在前边冻干片工艺叙述中也以实例进行过描述，原理都相似也不再详述。

以上是增加单位体积中难溶性药物载药量的挑战，概括成两点：第一，用于脂溶性成分的溶剂能够提供足够的溶解度；第二，最终配制的散装药液不论属于哪类体系，用于溶解脂溶性药物的溶剂一定容易与水制成稳定的这种体系。最后，更强的掩味技术对于我来说太难了，脂溶性药物味道难以被味蕾迅速察觉，能够想到的只有水溶性药物，做成油包水的颗粒后再配制水包油最终形成水包油包水体系？望中国的实用制剂技术能够在短时间内有一个质的飞跃。