关于冻干制剂的一点总结（主要是生物药方向）

为什么做成冻干剂的理由就步赘述了，直接进入主题：

1、配方中冻干保护剂、赋型剂选择：

关注对主要成分的保护性，提高稳定性，获得冻干后良好的外观，尽可能短的冻干时间，可以选择：①糖类/多元醇：蔗糖，海藻糖，麦芽糖，甘露醇等；②聚合物：HES，右旋糖苷，白蛋白等；③表面活性剂：TWEEN80等；④氨基酸：丝氨酸，谷氨酸钠，丙氨酸，甘氨酸、精氨酸等；⑤盐类：磷酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐等。对冻干工艺影响大的关键物料参数是配方后的待冻干“物料”的塌陷温度，应选择塌陷温度高的保护剂/赋型剂，比如蔗糖对蛋白类的保护性的确很优秀，但往往因其塌陷温度太低，冻干时需要控制较低的产品温度（板层温度比此温度要）导致一次干燥时间延长。右旋糖苷、甘露醇（无定形）是不错的选择。

要点：差示扫描量热法（DSC），冻干显微镜直接观察法“准确”测定关键物料参数，如塌陷温度，共晶点/共融点。

2、预冻：

大家都会关注共晶点/共融点的问题，对于溶液，它是一个温度范围，但在预冻时，肯定不是温度下降到该点温度就会冻结的，这里就涉及一个“过冷”的问题，过冷度越大，形成的冰晶晶核小而多，形成的是密集的小冰晶。这种小而密的冰晶在低温保存中更为理想，因为它们意味着更小的机械损伤，从而提高了保存效果。但干燥时水汽升华速率会慢一些。关于“退火”，大胆地提升温度至略低于共晶点/共融点，并维持1~3小时，会获得很好的退火效果，但形成的冰晶会大，对干燥有利，但要考虑是否影响对产品的保护力。

3、一次干燥（升华干燥，主干燥）：

主要考虑通过控制冻干腔室真空度及板层温度，达到控制干燥过程冻结层产品的温度不要高于产品的塌陷温度。有个经验公式大致涉及冻干腔室压力：Pc=38.68*10e(0.019Tp)，Tp冻结层产品控制温度。

要点：

1）、干燥过程产品温度测定，个人认为没有很大必要，因为热电阻式温度计测定的是整个电阻长度上的平均温度，整个埋深中各段产品温度是不一样的，顾测定的是平均温度，且放探头的制品结晶行为干燥行为跟其他样品也有差别；热电偶式温度计其准确度可能在蒸汽灭菌过程发生漂移，都可能造成测量误差，在生产机（特别是自动上料）中放样品温度探头增加风险；

2）、真空控制，强烈建议用电容式真空计，工作时高温，没有无菌方面的风险，测定不受水蒸气的影响，配合皮拉尼真空计，可以很方便判定一次干燥终点，缺点就是贵，很贵；（实验机没有必要）

3）、一次干燥终点判断：利用电容式真空计控制冻干过程的真空度，同时配备皮拉尼真空计检测过程真空，这个过程中，其压力值会比电容式真空计高约60%，干燥终点，两个真空值会无限接近。

参考文献（用题目就可以搜到，就不写作者信息等了）：

1、Choked flow and importance of Mach I in freeze-drying process design；

2、Heat and mass transfer scale-up issues during freeze-drying, III control and characterization of dryer differences via operational qualification tests；（系列有3篇）Heat and mass transfer scale-up issues during freeze drying II. Control and characterization of the degree of supercooling；

3、Lyophilization Process Design Space;

4、Recommended Best Practices for Lyophilization Validation-2021 Part I Process Design and Modeling；

5、Recent Development of Optimization of Lyophilization Process；

6、Model-Based Product Temperature and Endpoint Determination in Primary Drying of Lyophilization Processes.

4、二次干燥（解吸干燥）：

没有自由水，只为去除结合水，可以比较快地升至产品最高许可温度（比如10~15℃/小时，这时真空度制也可以适度提高几个Pa，比如15~20Pa（根据工艺情况），产品达到最高许可温度后（似乎又需要温度探头了，可以根据实验确定）在最大真空下继续干燥至工艺要求的产品最终要求，比如水份含量小于3%（有的产品也不能太干了）。

有其他没有说到的、说错的，欢迎大家批评指正，也欢迎交流学习。谢谢！