冻干工艺经验谈（二）预冻参数设计

引言：

    从本期开始冻干工艺参数设计。上一期我们明确了配方组成和工艺参数在宏观上是一个整体，参数根据物料性质进行设定，同时物料的选择一定要尽量降低冻干难度，也就是上一期提到的加强工艺流程。

    冻干是一个稳定化的物质干燥过程，在该过程中溶剂先结晶，形成一定的结构，然后依靠升华和解吸附作用将溶剂的量降低至不足以使生物生长和发生化学反应的程度。这里明确的是：冻干是传热传质的过程，冻干的目标在于去除溶剂，所以在预冻过程中尽可能的使溶质与溶剂分离，是冻干想看到的结果。如果溶剂和溶质形成共晶或者行成溶剂化物，溶剂与溶质间则保留了分子间作用力，去除溶剂的过程需要克服这些分子间作用力，增加了冻干的难度。因此，共晶和溶剂化不是我们想看到的。抑制共晶和溶剂化从预冻开始。本期主题--预冻参数设计。

正文：

    共晶点温度（Te Eutectic temperature）何时有用？先看其定义：几种物质组成的混合溶液在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。显而易见的，既然冻干不希望出现溶剂和溶质的共晶，那就考虑哪些物料容易与溶剂共晶，只有散装药液体系中有能与溶剂形成共晶的物料才考虑“共晶点温度”，最常见的这种物料就是无机盐，在散装药液体系中非必要不会添加无机盐，添加的绝大部分无机盐用于调节体系pH而维持API的稳定性，一旦无机盐结晶相当于其从体系中分离出来，体系的pH发生变化，大概率导致API的变异，所以当散装药液体系中包含有大量的无机盐时，预冻过程中我们需要注意预冻温度设置不要低于添加的无机盐的共晶点温度。

    值得庆幸的是到目前为止，冻干使用的溶剂均以水为主，有机溶剂用量最多不超过30%，无机盐水溶液的共晶点温度基本上都低于-40℃。所以对于常规的粉针小瓶，预冻温度没有特别需求的设置在-40℃足够了。有人会说-40℃冻不实怎么办？还是采用-45℃、-50℃更安全，更何况用了-50℃也没出现无机盐溶液共晶。这里明确解释一下：当散装药液体系中含有无机盐时，-40℃以下很大程度会有形成共晶的风险，是否形成共晶要看是否具备共晶条件，上边我们说了共晶点温度，这个共晶点温度指的是散装药液体系的温度，而我们设定的温度是冻干机搁板的温度，由于热交换，药液体系和搁板之间是存在温差的，就是设定搁板温度-50℃，保持的时间不足够长，散装药液体系的温度也不会降低到-40℃以下，不会形成共晶。除此之外，冻结速度也是一个可能影响共晶产生的因素，结晶也需要时间，如果冻结速度足够快，比结晶需要的时间更短，也不会产生结晶。对于冻结速度对共晶的影响，常规的粉针小瓶冻干无需考虑，无论是冻干机制冷能力、传热速率还是散装药液体积，没有一项能达到要求的，只把预冻温度考虑进去就足够了。

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