病例难治性肾病综合征重复肾活检由非特殊型局灶节段肾小球硬化症转为膜性肾病1例

一、一般资料

患者，男性，60岁，体质量指数22 kg/m2（身高167 cm，体质量60 kg），主因双下肢水肿、尿量减少7 d于2017年7月10日第1次入院。患者7 d前无明显诱因出现双下肢水肿，为指导对称性，无肉眼血尿，尿量减少，约700~800 ml，于门诊查肌酐207μmol/L，尿蛋白3+，收入院。既往高血压病史7年，血压最高160/99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），应用施慧达2.5 mg qd治疗，血压控制于约130/70 mmHg。家族史无特殊。

二、检查

体格检查：血压130/82 mmHg，体质量64 kg，神志清楚，眼睑水肿，心肺腹体格检查无特殊，双下肢中度指凹性水肿。入院后化验：尿蛋白定量8.58~12.19 g/24 h，白蛋白16.7~17.0 g/L，肌酐211.6~240.0 μmol/L，尿酸318 μmol/L，纤维蛋白原6.5 g/L，总胆固醇8.1 mmol/L，尿沉渣：红细胞36个/µl，环形，糖化血红蛋白5.9%，自身抗体、ANCA系列、甲、乙、丙肝标志物均阴性。甲状腺功能正常。血尿免疫固定电泳阴性，血尿游离轻链无异常。肺CT:未见明显异常。心电图:窦性心律，正常心电图。UCG：主动脉瓣钙化（EF 60%）。

腹部超声：双肾大小正常，左10.1 cm×4.5 cm，右9.8 cm×4.6 cm实质回声强，（实质1.7 cm）肝、胆、胰、脾未见占位性病变。双侧肾上腺区未见占位病变。双肾动脉流速低，阻力指数高。初步诊断：（1）肾病综合征；（2）急性肾损伤；（3）高血压3级、很高危。完善肾活检术，肾病理（图1）：免疫荧光：6G IgG-；IgA-；IgM-；C3-；C1q-；FRA-；HBsAg-；HBcAg-；光镜：可见23G，其中3个肾小球节段性硬化，邻近足细胞增生形成足细胞帽，其余肾小球未见明显病变。部分肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性肿胀，部分肾小管腔扩大，上皮变低矮，腔内可见少数碎屑管型，小叶间动脉内膜明显不规则增厚。冰冻切片偏振光显微镜下肾小管及肾间质内未见尿酸盐结晶沉积。电镜足细胞足突广泛融合。

图1

A：光镜显示局灶节段肾小球硬化及肾小管坏死（PASM+MOSSON×200）；B：电镜显示足细胞足突广泛融合

三、诊断与鉴别诊断

诊断：（1）顶端型局灶节段性肾小球硬化；（2）急性肾小管坏死；（3）小叶间动脉硬化。

综合诊断为：（1）肾病综合征、顶端型局灶节段性肾小球硬化症；（2）急性肾损伤、急性肾小管坏死；（3）高血压3级、很高危。临床上患者急性发作；临床肾病综合征表现；电镜足细胞足突广泛融合；感染指标；无特殊药物接触史；体型正常；肾脏结构正常；平素监测血压正常；心脏超声正常；无肾脏病家族史；肾病理上2条皮髓交界组织；电镜显示90%足细胞足突融合消失；光镜及电镜基底膜无增厚。综上考虑为原发性局灶节段肾小球硬化症。

四、治疗

按照指南给予足量激素甲泼尼龙48 mg qd×12周，查血肌酐：78 μmol/L；24 h尿蛋白定量：10~12 g；Alb：15~17 g/L，UA：370 μmol/L，肾功能恢复正常，肾病未缓解，调整治疗方案为甲泼尼龙12 mg轻度+环孢素125 mg bid治疗6个月，肾病部分缓解，查血肌酐：80 μmol/L；24 h尿蛋白定量：3.6~4.1 g；Alb：29~30 g/L，UA：381 μmol/L，继续治疗4个月，复查血肌酐：114 μmol/L；24 h尿蛋白定量：9.0~11.1 g；Alb：17.1~18.0 g/L，UA：605 μmol/L，环孢素血药浓度：140 ng/ml。于2018年10月12日第2次入院。常见影响肾病缓解的因素包括：隐匿感染；血栓形成等。入院后完善相关检查：筛查感染灶包括有无龋齿、肛周感染，鼻窦炎，均未发现感染灶。查病毒系列、肺CT未见异常。完善下肢静脉、肾静脉、门静脉、下腔静脉超声检查未见血栓形成。综上考虑患者此次可能存在：（1）病理转型，合并膜性肾病？（2）早期淀粉样变，血尿游离轻链正常的早期淀粉样变，第1次肾活检未发现。（3）遗传型局灶节段肾小球硬化症：往往对激素及免疫抑制剂没反应，患者曾经达到过部分缓解。不支持遗传型局灶节段肾小球硬化症。考虑到以上因素，与患者商议后同意重复肾活检，进行第2次肾活检，肾病理（图2）：免疫荧光：4G；IgG+++，GCW、MS颗粒状；IgA-；IgM-C3++；GCW颗粒状；C1q-；FRA-；HBsAg-；HBcAg-；光镜：可见15G，GBM轻度弥漫均匀增厚，伴空泡变性，未见钉突形成，上皮下嗜复红蛋白呈粗颗粒状沉积，足细胞弥漫肿胀。1个肾小球及1个小叶间静脉内可见纤维素样血栓。小叶间动脉内膜明显不规则增厚。电镜：GBM弥漫增厚，上皮下可见电子致密物沉积。冰冻切片偏振光显微镜下肾小管及肾间质内可见大量颗粒状尿酸盐结晶沉积。诊断：（1）Ⅰ期膜性肾病；（2）高尿酸血症肾损害；（3）小叶间动脉硬化。诊断为：（1）肾病综合征、I期膜性肾病；（2）类固醇糖尿病；（3）高血压3级、很高危、高血压肾损害、良性肾小动脉硬化。血PLA2RAb 313 U/L，给予激素甲泼尼龙24 mg qd+环磷酰胺50 mg qd治疗6个月，辅以非布司他40 mg qd；缬沙坦80 mg qd；华法林3 mg qd，复查尿蛋白1.3 g/d，ALB 34g/L，血肌酐85 μmol/L，UA 396 μmol/L，血PLA2RAb 54 U/L。

图2

A：免疫球蛋白IgG沿肾小球毛细血管壁颗粒样沉积；B：光镜下肾小球上皮细胞下可见嗜复红蛋白沉积；C：电镜上皮细胞下可见电子致密物沉积

五、治疗结果、随访及转归

肾病缓解，尿蛋白减少。