ICH指导原则-元素杂质

ICH Q3D 元素杂质指南于 2014 年 12 月发布，规定了 24 种元素的每日允许暴露量（PDE）。该指南将于2018 年 1 月开始实施。

目前EP 5.20和USP 232、USP 233均已发布，将于2018年1月实施，中国药典2020版正在修订中。

关于如何实施ICH Q3D 元素杂质，欧洲药监局EMA发表建议如下：

perform a risk assessment of the manufacture of the medicinalproduct covering all potential sources such as active substance starting materials, reagents, catalysts, processwater, excipients, equipment, container closure materials etc. It is envisaged that parts of this risk analysis maybe common for several products while others may be product specific. The risk assessment should form the basisfor a control strategy that is able to ensure compliance with the Permitted Daily Exposures (PDE:s) given in theguideline for each element. In the guideline it is indicated by the classification which elements should be includedin the risk assessment based on the circumstances. Whether additional controls or actions will be necessary isdependent on the outcome of the risk assessment.

应实施药品生产风险评估，覆盖所有潜在来源，例如，活性物质起始物料、试剂、催化剂、工艺用水、辅料、设备、包装容器植物等。可以想象这些风险分析中有一部分可能对于几个药品来说是一样的，而其它的产品则可能是各有不同。风险评估应成为控制策略的基础，可以确保所有元素符合指南中允许日暴露限（PDE）。在指南中，有对元素进行分类，说明哪些元素应根据实际情况包括在风险评估中。是否需要有额外的控制或措施则应依据风险评估的结果来确定。

Where a control of an elemental impurity is warranted, an elemental specific method is requested by the guideline. Therefore, a non-specific compendial test for heavy metals will not be accepted.

如果需要对某元素杂质进行控制，指南就要求制订元素杂质专用方法。这时，将不会接受非专属性的重金属药典方法。

11 月 2-3 日由药品质量研究学会（PQRI）和美国药典（USP）主办的 ICH Q3D 的实施会议上，专家表示，根据国际协调理事会（ICH）Q3D 元素杂质指南，制药商不应该依赖从辅料或原料药供应商那里获得的信息来完成所要求的风险评估。相反，他们应该依靠自己的内部检测计划或公开文献。

下图给出企业实施ICH Q3D的步骤，供大家参考：

内容：

1. 背景介绍
2. 适用范围
3. 元素杂质的安全性评价
4. 元素分级
5. 元素杂质的评价与控制

背景介绍

ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量限制全球性的政Q3D策。

ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。

Q3A和Q3B主要针对有机杂质。

Q3C主要针对残留溶剂。

Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。

经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D：Guidance for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guidance for Elemental Impurities”并形成了指导原则的初稿。

截止2013年7月，现行版本为Step 2b.

药品中的元素杂质可能有多个来源：可能在合成中有意添加，或可能作为污染物存在（列如，通过与生产设备的相互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。

Q3D主要由三部分构成：

潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。

该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保障患者，包括儿童的公众健康。

在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于毒性阙值的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。

Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评价及控制。

Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同元素杂质、或不同的给药途径等。

来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全数据的参考。

适用范围

适用

Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制剂。

主要包括：

蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生），及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原则的范围。

此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这一指导原则的范围内。

不适用：

Q3D不适用于草药产品、放射性产品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素的药品。

此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。

元素杂质的安全性评价

Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而得，公开数据来源主要包括：科学期刊、政府研究报告、适用于药品的国家监管标准及指导原则，监管机构的研究评估报告等。

通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药途径的药物制剂日允许暴露量（Pemitted Daily Exposure,PDE）标准并给与指导。

元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1

元素需要杂质的PDE标准建立考虑哪些因素

1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中
2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据
3. 直接相关的动物试验研究
4. 给药途径
5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下，短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直接手段
7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为基础建立以上两种给药途径的PDE标准
8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮颗粒更适合评价杂质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制剂及其衍生制剂进行PDE标准研究

Table A.2.1 .元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）

元素

级别

口服制剂PDE

Ug/day

注射剂PDE

Ug/day

吸入性制剂

PDE Ug/day

As

1

15

15

1.9

Cd

1

5.0

6.0

3.4

Hg

1

40

4.0

1.2

Pb

1

5.0

5.0

5.0

Co

2A

50

5.0

2.9

Mo

2A

180

180

7.6

Se

2A

170

85

140

V

2A

120

12

1.2

Ag

2B

170

35

6.9

Au

2B

130

130

1.3

Ir

2B

1000

10

1.4

Os

2B

1000

10

1.4

Pd

2B

100

10

1.0

Pt

2B

1000

10

1.4

Rh

2B

1000

10

1.4

Ru

2B

1000

10

1.4

TI

2B

8.0

8.0

69

Ba

3

13000

1300

340

Cr

3

11000

1100

2.9

Cu

3

1300

130

13

Li

3

780

390

25

Ni

3

600

60

6.0

Sb

3

1200

600

22

Sn

3

6400

640

64

说明：

锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似，遂参考铂元素的PDE标准。

由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的PDE标准也未必一成不变。在某种特殊情况下，需借助校正因子等手段建立PDE标准。

生物利用度

×校正因子

<1%

<50%

50%~90%

>90%

0.01

0.1

0.5

1.0

其他给药途径：

Q3D中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标准。因此，应恰当理解Q3D中的PDE概念，以对其他给药途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的PDE标准。

元素杂质水平高于PDE标准的评判：

在某些情况下，元素杂质水平较PDE标准高是可以接受的。此种情况包括，但不限于以下几种：

1. 低于每日剂量
2. 短期暴露（30天以内）
3. 特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕见疾病等）

注射用药品

注射用药物的PDE的应用不需要考虑药物体积

元素分级

为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将Q3D中涉及的元素进行了分类

元素分级表

级别

Class1

Class2

2A

2B

Class3

Class4

Class1

依据：具有明显的毒性

元素：As（砷）、Cd（镉）、Hg（汞）、Pb（铅）

说明：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物制剂均需考察。一般情况下在药物生产中限制使用或不用，但会以杂质的形式出现在原料中，且不易除掉。因此在进行安全性评价时应考察其所有可能来源。

Class2

该类杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。

该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，因此，除非该类元素是药品生产过程中可以添加的，否则在药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。