【请评判孰对孰错、是否为过度研究？】点评CDE主审老师新鲜出炉的杂质研究文章

这是新鲜出炉的、由CDE主审老师撰写、又一篇“集大成”杂质研究文章。本人阅读数遍，深感CDE倡导的杂质研究已到无以复加程度，是时候“做减法”了。撷取10处点评，也请各位评判一下是否为过度研究？

1.     (图1)杂质是药品的关键质量属性，可能影响安全性和有效性。【杂质不会影响有效性，最多影响安全性。同时，不应使用“可能”一词，专业表达应避免副词】

2.     我们并不提倡杂质过度研究。【看来CDE也深知行业对该机构的诟病】

3.     (图2) 根据影响因素、稳定性试验等考察结果，确定是否为降解杂质及加速降解条件，并与参比制剂进行杂质含量的比较…【影响因素系指高温、高湿、强光照射等剧烈条件，药品在生命周期不可能遭遇，故该条件下破坏出的杂质不会产生，这就是“研究了一大堆、采用准确法检测了一大堆，结果全是未检出”的根源。同时，无需开展影响因素条件下仿制药与原研药（杂质谱/溶出曲线）比对研究，CDE要求开展，就是用力过猛。】

4.     …，原则上该杂质含量不得大于参比制剂限度标准。【该表述说明，CDE终于接受了“仿制药杂质含量可高于原研药，只要不大于原研药质量标准限度值”理念。这是一个重大改变！请各位研发人员谨记运用】

5.     (图2-3) 除了由起始物料引入外，还可能由光照下2位的手性碳构型翻转产生，因此在制剂中应进行这类异构体杂质的研究和控制。【“可能”一词充分说明疑神疑鬼、草木皆兵的心态。实际情况是、药品不可能被光照，因没人会把药品放在窗台上爆嗮后再服用，所以，这个异构体不会翻转，杂质也不会产生、无需控制。】

6.     (图3) 2.3 基因毒性杂质 【《ICH指导原则》于2000年推出。本人愈发感到：前10年真心指导居多，后10年时而参杂烟雾弹，因为发达国家“为全世界人民服务”的初心动摇了，所以，我国作为发展中国家，一定要有取舍和独立自主的思考，否则会被忽悠瘸的。】

7.     理论上可能与胺类化合物如中间体M1中含有的二级胺结构，或……等引入的二级胺试剂等相互作用，存在产生相应亚硝胺类杂质的风险，故应参照相关指导原则进行风险评估和研究。【“理论上”、“风险”这类瞻前顾后、模棱两可的表述，充分说明CDE对杂质研究的认知已到难以自拔程度，如此、杂质研究永无止境】

8.     另外，雷尼替丁制剂在存放过程中，尤其是在高于室温的环境下存放，随着时间延长，NDMA的含量可能逐渐增长至超过人体可接受水平。【不会有高于室温放置的情况发生，患者也不会把药品放到烘箱里烘焙后再服用，因为运输和贮藏早已GSP。】

9.     (图4)2.5 元素杂质【在下预测，《ICH指导原则》最终会忽悠到“空气中的灰”。】

10.  拟定系统适用性要求时，应关注不易分离的主峰与杂质峰、相邻的2个及以上杂质峰【杂质峰间可不分离，因此时计算结果将使含量错误偏高，是对自身的严格要求。所以，分析方法无需追求完美 —— 专业的最高境界不是尽善尽美、谨小慎微，而是大开大合、收放自如。】

最后，再唠叨一下本人感悟：专业没有对错，只有谁有话语权；而每次选择，就是这位同仁、这家公司、这个行业的宿命。