【自我陶醉何时结束？】针对杂质过度研究的点评

好久没点评实例了，恰好近期有同仁发来以上两张截图交流。本人觉得很典型，以飨众人。

这是上市很久的某片剂仿制药一致性评价杂质研究部分资料。研发机构从原料药起研究，查询《某国药典》后不顾自身样品中有无，购买来收载的所有杂质对照品（A-F），随后采用文献的梯度洗脱色谱条件，结果都检出了，随后开展全套分析方法学验证……

以上作法早已在研发界约定俗成，这是践行2014年CDE提出的“以源为始、避免漏检”思路。更遗憾的是，全然不顾ICH原料药0.05%报告限，将0.002%杂质也积分出，如此只好订入质量标准。以上研发思路违背了ICHQ6提出的“以终为始”理念，造成极大浪费与劳民伤财。

  “以终为始”就是以终产品中检出的杂质作为研究开始：遵循文献色谱条件（梯度洗脱）→ 检测至少3批规模化生产的自研品（此时杂质谱已固定成型） → 根据检出结果（仅有A、D、E）皆不大于原料药0.10%鉴定限 → 制订质量标准时无需采用杂质对照品法，主成分自身对照法即可 → 设定笼统单杂≤0.25%（限度值依然遵循文献） → 同时将色谱条件简化为仅能检测以上三杂质的等度洗脱。

以上作法是本人多年提倡的，但很多同仁不敢尝试，唯恐CDE发补/退审。所以，本人深谙，改变裁判员的思维才是解决问题的关键，但从图2针对基因毒性杂质的发补（又引申出杂质G和杂质H），深感无力与渺茫。

请裁判员与运动员们继续自我陶醉吧！