【资料】治疗糖尿病的新药DPP-4抑制剂
发布于 2007-07-18 · 浏览 913 · IP 北京北京
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[ADA2007]肠促胰岛素在糖尿病中保存胰岛功能 陈家伟
2型糖尿病发生与胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖产生和输出增加，使血糖浓度升高，导致此综合征；只要胰岛功能得以保存，糖尿病就能稳定控制，延缓并发症发生，提示肠促胰岛素分泌正常起到关键作用，β细胞对葡萄糖代谢起重要影响。β细胞质量块（mass）在肥胖－胰岛素抵抗时，细胞通过再生和新生而细胞生长肥大，细胞数量增加，而在2型糖尿病饥饿和慢性低血状况下则有β细胞萎缩和死亡（凋亡和坏死）。糖尿病患者可有β细胞凋亡增加，β细胞功能进行性衰竭而β细胞容量减少又可伴空腹血糖浓度的增加（相关性r＝0.50），β细胞功能异常表现为对葡萄糖水平的急性胰岛素分泌反应与胰岛素敏感性指数之间呈双曲线的变动，见于空腹血糖受损（IFG）、2型糖尿病患者及其一级亲属、多囊卵巢综合征患者。正常人胰岛β细胞有合适的胰岛素分泌，使血糖控制在狭窄的范围内，而糖耐量减退（IGT）、糖尿病、胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性降低，故胰岛素分泌反应减少。由此可见，胰岛β细胞量与质（质量块mass）的改变影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性，二者为糖代谢、脂代谢异常的基础。
正常人血糖、胰岛素和胰升糖素三者之间是协调一致的，而在糖尿病患者三者则不一致。治疗主要是采用各种措施使三者重新协调。从1922年应用动物胰岛素使垂危的糖尿病患者奇迹般地挽回生命。胰岛素方面一直不断更新，如人胰岛素、胰岛素类同物、吸入型胰岛素等，迄今仍保持其优势。口服抗糖尿病药如磺酰脲类、非磺酰脲类、二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类。近年推出胰升糖素样多肽1（GLP-1）有GLP（7～37）或GLP-1（7～36）、拟似物，GLP-1激动剂和DPP-IV抑制剂作为2型糖尿病治疗的新举措而引人注目。
GLP-1为肠促胰岛素（incretin）。在摄食后回肠粘膜上皮L细胞可分泌GLP-1。GLP-1可刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌；抑制胰升糖素分泌，减少肝糖产生和输出，延缓胃排空速度；增强饱感并减少摄食，减轻体重；提高胰岛素敏感性；促进β细胞新生、再生和增生。GLP-1可通过增强胰岛素生物合成和分泌，提高β细胞敏感性，改善β细胞功能从而纠正血糖水平。现已知道正常人餐后胰岛素分泌主要是由肠促胰岛素分泌所致。2型糖尿病患者餐后肠促胰岛素分泌减低，血清胰岛素和C肽水平也相对降低。GLP-1分泌减少，β细胞对GLP-1敏感性降低，故GLP-1分泌减少被认为是胰岛β细胞功能减退的重要因素，若能恢复GLP-1作用显然可改善糖耐量。给予2型糖尿病患者GLP-1后确实于提高胰岛素分泌，降低胰升糖素水平，降低血糖浓度并可减低餐后血糖波动，呈剂量依赖性。持续治疗6周可降低HbAlc1.3%，GLP-1可防止人β细胞受高血糖和脂质的毒害作用，改善C肽分泌。GLP-1对心血管有良好作用：将心肌GLP-1受体敲除可导致左心室收缩和舒张功能障碍；GLP-1具有抗高血压和改善慢性心衰狗的心肌功能，防止在血管成形术后心肌缺血/再灌注的损害；对急性心肌梗死患者GLP-1可提高左室射血分数，对2型糖尿病伴冠心病者GLP-1可改善血管内皮异常功能。
但是，GLP-1可为DPP-IV（二肽酰酶4）所迅速降解并由肾清除。GLP-1半衰期仅为1～2分钟，为延长GLP-1半衰期，增强其生理作用可采取一是应用不易被代谢灭活的稳定性GLP-1受体激动剂如exendin及其衍生物（GLP-1类似物）；二是将GLP-1与大分子蛋白质（白蛋白）通过共价或非共价键方式结合从而延长其半衰期；三是利用口服小的活性分子抑制DPP-IV的活性或用小分子GLP-1受体如DPP-IV与缬氨酸-pyrrolidide构成复合物，从而抑制DPP-IV的作用，例如vildagliptin（LAF237）、sitagliptin（MK-0431）作用与现存的口服抗糖尿病药相似，但与磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和胰岛素合用可取得更好效果，可降低HbAlc达3%之多。
存在的问题：①exendin的抗原性和其它作用？②DPP-IV抑制剂的作用机制？③β细胞的保护作用是否确实无疑？④肠促胰岛素的拟似剂和增强剂二者合用，效果如何？
Liraglutide为GLP-1第二代制剂Liraglutide为GLP-1类似物，选择性抑制DPP-IV活性并呈剂量依赖性，从而提高GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性使胰岛素分泌肽）水平，降低空腹及餐后高血糖浓度，口服一日1次，单独使用，可使HbAlc降低1.7%或与二甲双胍、噻唑烷二酮合用效果更为明显。
Liraglutide结构类似人GLP-1（97%同源性），与白蛋白结合后可以自聚（self-association），从而延缓其从皮下吸收，半衰期长达13小时，作用高峰时间为10～13小时，故为稳定的DPP-IV抑制物。Liraglutide升高血浆GLP-1水升的作用强过vildagliptin，可以减低24小时血糖的波动范围，包括餐前和餐后。在2型糖尿病可减轻体重并与剂量呈正相关。少数可有轻度低血糖。
Exendin-4为Gila Monster（Heloderma suspectum）的唾液激素。Exenatide可与口服抗糖尿病药合用而降低血糖降低HbAlc，达标率可进一步提高，还可降低体重，尤其与噻唑烷二酮合用，作用更加显著。
肠促胰岛素增强剂或类同物（拟似物）
Sitagliptin Vildagliptin Exenatide
葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加 √ √ √
恢复第一相胰岛素分泌 ？ ？ √
降低胰升糖素分泌，降低肝糖输出 √ √ √
调节胃排空 — — √
摄食减少 — — √
体重减轻 — — √
β细胞新生/凋亡方面的作用 √ √ √
口服给药 √ √ —
2型糖尿病发生与胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和肝脏葡萄糖产生和输出增加，使血糖浓度升高，导致此综合征；只要胰岛功能得以保存，糖尿病就能稳定控制，延缓并发症发生，提示肠促胰岛素分泌正常起到关键作用，β细胞对葡萄糖代谢起重要影响。β细胞质量块（mass）在肥胖－胰岛素抵抗时，细胞通过再生和新生而细胞生长肥大，细胞数量增加，而在2型糖尿病饥饿和慢性低血状况下则有β细胞萎缩和死亡（凋亡和坏死）。糖尿病患者可有β细胞凋亡增加，β细胞功能进行性衰竭而β细胞容量减少又可伴空腹血糖浓度的增加（相关性r＝0.50），β细胞功能异常表现为对葡萄糖水平的急性胰岛素分泌反应与胰岛素敏感性指数之间呈双曲线的变动，见于空腹血糖受损（IFG）、2型糖尿病患者及其一级亲属、多囊卵巢综合征患者。正常人胰岛β细胞有合适的胰岛素分泌，使血糖控制在狭窄的范围内，而糖耐量减退（IGT）、糖尿病、胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性降低，故胰岛素分泌反应减少。由此可见，胰岛β细胞量与质（质量块mass）的改变影响胰岛素分泌和胰岛素敏感性，二者为糖代谢、脂代谢异常的基础。
正常人血糖、胰岛素和胰升糖素三者之间是协调一致的，而在糖尿病患者三者则不一致。治疗主要是采用各种措施使三者重新协调。从1922年应用动物胰岛素使垂危的糖尿病患者奇迹般地挽回生命。胰岛素方面一直不断更新，如人胰岛素、胰岛素类同物、吸入型胰岛素等，迄今仍保持其优势。口服抗糖尿病药如磺酰脲类、非磺酰脲类、二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类。近年推出胰升糖素样多肽1（GLP-1）有GLP（7～37）或GLP-1（7～36）、拟似物，GLP-1激动剂和DPP-IV抑制剂作为2型糖尿病治疗的新举措而引人注目。
GLP-1为肠促胰岛素（incretin）。在摄食后回肠粘膜上皮L细胞可分泌GLP-1。GLP-1可刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌；抑制胰升糖素分泌，减少肝糖产生和输出，延缓胃排空速度；增强饱感并减少摄食，减轻体重；提高胰岛素敏感性；促进β细胞新生、再生和增生。GLP-1可通过增强胰岛素生物合成和分泌，提高β细胞敏感性，改善β细胞功能从而纠正血糖水平。现已知道正常人餐后胰岛素分泌主要是由肠促胰岛素分泌所致。2型糖尿病患者餐后肠促胰岛素分泌减低，血清胰岛素和C肽水平也相对降低。GLP-1分泌减少，β细胞对GLP-1敏感性降低，故GLP-1分泌减少被认为是胰岛β细胞功能减退的重要因素，若能恢复GLP-1作用显然可改善糖耐量。给予2型糖尿病患者GLP-1后确实于提高胰岛素分泌，降低胰升糖素水平，降低血糖浓度并可减低餐后血糖波动，呈剂量依赖性。持续治疗6周可降低HbAlc1.3%，GLP-1可防止人β细胞受高血糖和脂质的毒害作用，改善C肽分泌。GLP-1对心血管有良好作用：将心肌GLP-1受体敲除可导致左心室收缩和舒张功能障碍；GLP-1具有抗高血压和改善慢性心衰狗的心肌功能，防止在血管成形术后心肌缺血/再灌注的损害；对急性心肌梗死患者GLP-1可提高左室射血分数，对2型糖尿病伴冠心病者GLP-1可改善血管内皮异常功能。
但是，GLP-1可为DPP-IV（二肽酰酶4）所迅速降解并由肾清除。GLP-1半衰期仅为1～2分钟，为延长GLP-1半衰期，增强其生理作用可采取一是应用不易被代谢灭活的稳定性GLP-1受体激动剂如exendin及其衍生物（GLP-1类似物）；二是将GLP-1与大分子蛋白质（白蛋白）通过共价或非共价键方式结合从而延长其半衰期；三是利用口服小的活性分子抑制DPP-IV的活性或用小分子GLP-1受体如DPP-IV与缬氨酸-pyrrolidide构成复合物，从而抑制DPP-IV的作用，例如vildagliptin（LAF237）、sitagliptin（MK-0431）作用与现存的口服抗糖尿病药相似，但与磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和胰岛素合用可取得更好效果，可降低HbAlc达3%之多。
存在的问题：①exendin的抗原性和其它作用？②DPP-IV抑制剂的作用机制？③β细胞的保护作用是否确实无疑？④肠促胰岛素的拟似剂和增强剂二者合用，效果如何？
Liraglutide为GLP-1第二代制剂Liraglutide为GLP-1类似物，选择性抑制DPP-IV活性并呈剂量依赖性，从而提高GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性使胰岛素分泌肽）水平，降低空腹及餐后高血糖浓度，口服一日1次，单独使用，可使HbAlc降低1.7%或与二甲双胍、噻唑烷二酮合用效果更为明显。
Liraglutide结构类似人GLP-1（97%同源性），与白蛋白结合后可以自聚（self-association），从而延缓其从皮下吸收，半衰期长达13小时，作用高峰时间为10～13小时，故为稳定的DPP-IV抑制物。Liraglutide升高血浆GLP-1水升的作用强过vildagliptin，可以减低24小时血糖的波动范围，包括餐前和餐后。在2型糖尿病可减轻体重并与剂量呈正相关。少数可有轻度低血糖。
Exendin-4为Gila Monster（Heloderma suspectum）的唾液激素。Exenatide可与口服抗糖尿病药合用而降低血糖降低HbAlc，达标率可进一步提高，还可降低体重，尤其与噻唑烷二酮合用，作用更加显著。
肠促胰岛素增强剂或类同物（拟似物）
Sitagliptin Vildagliptin Exenatide
葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加 √ √ √
恢复第一相胰岛素分泌 ？ ？ √
降低胰升糖素分泌，降低肝糖输出 √ √ √
调节胃排空 — — √
摄食减少 — — √
体重减轻 — — √
β细胞新生/凋亡方面的作用 √ √ √
口服给药 √ √ —
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 913
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