SGLT2i对急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后主要不良心血管事件发生的影响
目前，心血管疾病已然成为了严重危害人类健康的罪魁祸首，《中国心血管健康与疾病报告2023》指出2022年我国共收治急性心肌梗死（AMI）住院患者103.4万人次，总体发病率为79.7/10万（年龄标化率为55.8/10万），其中男性和女性发病率分别为99.0/10万、60.1/10万［1］。尽管AMI患者在接受有效的血运重建和二级预防用药治疗后，其预后能够得到有效的改善，但仍部分患者在术后一年出现主要不良心血管事件（MACEs）［2］。因此，安全有效改善AMI患者预后，降低MACEs的发生是目前研究的热点。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型口服降糖药，可作用于肾脏近曲小管上的钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）2和SGLT1受体，抑制葡萄糖的重吸收［3-4］。最近有临床随机试验发现SGLT2i能对心血管疾病和肾脏疾病发挥一定的防治作用，并且这种作用可能会扩大到非糖尿病人群，但是其对AMI患者的预后能否带来获益仍具有一定的争议［5］。因此，本研究纳入了8项研究，针对SGLT2i对AMI患者PCI术后MACEs发生率的影响进行探讨，以期为改善AMI患者预后提供新的治疗方案。
1 资料与方法
本研究遵循了系统评价和Meta分析的PRISMA指南［6］。
1.1 文献检索
使用英文关键词和其所有同义词（（SGLT2 i OR "Sodium Glucose Co-transporter 2 inhibitor" OR Empagliflozin OR Dapagliflozin OR Canagliflozin OR Bexagliflozin OR Ertugliflozin）AND（acute myocardial infarction OR acute coronary syndrome OR STEMI OR NSTEMI OR ST segment elevation myocardial infarction OR non-ST segment myocardial infarction ）AND（percutaneous coronary intervention OR PCI OR "coronary artery revascularization" OR "coronary revascularization OR "coronary artery by passgrafting" OR CABG））进行组合检索PubMed、Web of science、Embase，仅限英文文献，检索时间为数据库建库至2024年5月，并且通过阅读文献进行二次检索。
1.2 文献筛选
所有文献依据检索式收集并剔除重复文献后，由2名研究者对文献进行筛选。筛选首先经过阅读文章标题和摘要确定文献和主题相关性，随后对全文进行审查，所有入选文献需符合纳入和排除标准。具体检索和筛选过程见图1。
纳入标准：（1）随机对照试验或观察性研究。（2）研究人群为经诊断为AMI且需要血运重建（经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术）患者。其中对照组患者为术后依据病情规律服用冠心病二级预防药物［抗血小板聚集药物、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ACEI/ARB/ARNI）等药物］，研究组则为术后在冠心病二级预防药物治疗的基础上加用SGLT2i。（3）研究中需明确告知入组患者诊断、一般资料、治疗方式、药物种类和剂量等。
排除标准：（1）样本量<10例；（2）重复发表的文献；（3）文章类型为会议摘要、综述、评论、病例报告、细胞或动物研究；（4）未详细描述人群选择、MACEs、并发症具体种类和数量且联系作者无法获取相关信息的文献。
1.3 资料提取
由2名研究者先分别单独依据纳入、排除标准进行文献及数据提取，然后再进行交叉比对，提取的数据如下，（1）纳入研究的基本信息：第一作者、发表年份、入组标准等；（2）入组患者的基本信息和治疗细节：患者人数、年龄、性别、既往史、随访时间、手术方式和相关药物信息等；（3）结局指标：全因死亡率、心源性死亡率、全因再入院率、心力衰竭入院率、二次血运重建发生率和药物不良事件发生率；（4）偏倚风险评价的相关要素。
1.4 统计学方法
采用文献管理软件EndNote X9对文献进行归纳整理。使用Excel软件进行数据提取管理、统计和描述性分析结局指标。采用Stata16.0软件对纳入研究的MACEs进行汇总分析，其中比值比（OR）用来评估不同治疗方式对MACEs发生率影响的差异。基于I2定量判断异质性大小。I2值>75%、75%~50%和<25%分别代表高、中、低异质性。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析，反之采用随机效应模型。若各研究结果间存在统计学异质性，采用亚组分析、敏感性分析以及剪补法进一步判断异质性来源。采用漏斗图、Egger's检验分析发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果和纳入研究的基本特征
根据纳入和排除标准，共纳入了8篇文献［7-14］。均为接受急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术的AMI患者，具体检索过程如图1。共计16 643例AMI的患者纳入了本研究，其中6 964例患者在术后在常规治疗的基础上加用了SGLT2i。纳入研究的基线资料、服药情况等见表1。
2.2 MACEs发生率对比
2.2.1 全因死亡率对比。共5项研究报道了全因死亡率［8，10-12，14］，各项研究间存在一定的异质性（I2=57.40%），选用随机效应模型进行Meta分析发现：相较于常规二级预防用药，SGLT2i不降低患者全因死亡率（OR=0.88，95%CI=0.61~1.29，P=0.052），见图2A。
2.2.2 心源性死亡率对比。共4项研究报道了心源性死亡率［8-11］，各项研究间不存在异质性（I2=0），选用固定效应模型进行Meta分析发现：相较于常规二级预防用药，SGLT2i不降低患者心源性死亡率（OR=1.04，95%CI=0.83~1.30，P=0.735），见图2B。
2.2.3 全因再入院率对比。共3项研究报道了全因再入院率［8，10-11］，各项研究间存在中度异质性（I2=55.80%），选用随机效应模型进行Meta分析发现：相较于常规二级预防用药，SGLT2i不降低患者全因再入院率（OR=1.00，95%CI=0.91~1.14，P=0.952），见图2C。
2.2.4 心力衰竭再入院率对比。共6项研究报道了心力衰竭再入院率［8，10-14］，各项研究间存在较低异质性（I2=19.90%），选用固定效应模型进行Meta分析发现：相较于常规二级预防用药，SGLT2i可降低患者心力衰竭再入院率（OR=0.71，95%CI=0.60~0.83，P<0.01），见图2D。
2.2.5 二次血运重建率对比。共4项研究报道了次血运重建率［8-9，12，14］，各项研究间存在较低异质性（I2=44.50%），选用随机效应模型进行Meta分析发现：相较于常规二级预防用药，SGLT2i不降低患者二次血运重建率（OR=0.87，95%CI=0.58~1.30，P=0.486），见图2E。
2.3 药物不良事件发生率对比
共4项研究报道了重度药物不良事件［8，10-11，13］，各项研究间存在较低异质性（I2=10.30%），选用固定效应模型进行Meta分析发现：相较于常规二级预防用药，SGLT2i不降低患者药物不良事件发生率（OR=0.99，95%CI=0.91~1.09，P=0.903），见图2F。
2.4 偏倚检验
对上述结果中存在中重度异质性的研究进行偏倚检验。其中全因死亡率（Egger's检验P=0.84）、全因再入院率（P=0.882）和二次血运重建率（P=0.998）漏斗图和Egger's检验均提示上述结果存在较低偏倚可能性，证实Meta分析结果的稳健性（图3）。
3 讨论
通过血运重建快速恢复心肌血供是所有梗阻性AMI首选的治疗方式，术后的二级预防可有效降低病变进展、心力衰竭或者二次血运重建等MACEs的发生。但一项回顾性研究发现：经过有效的二级预防后，AMI第１年病死率约为27%，并且10年再发AMI率几乎为1年内的3倍，部分患者可能反复出现MACEs，所以AMI患者接受PCI术后进一步完善二级预防更加重要［15］。SGLT2i作为心肾代谢一体化管理背景下的药物，被证实对于糖尿病、慢性肾脏疾病、心力衰竭、心房颤动等疾病均有一定的防治作用，其对于AMI患者尤其是接受血运重建治疗患者的临床获益仍不明朗。本研究发现，在常规二级预防用药的基础上加用SGLT2i可以安全、有效地降低AMI患者血运重建后因心力衰竭再入院率，但是对于该类患者术后全因死亡率、心源性死亡率、全因再入院率和二次血运重建率的发生无明显获益。
SGLT2是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白，位于近曲小管第一段S1和S2区域的管腔侧，是肾单位内葡萄糖重吸收的主要位点，可将总尿糖重吸收的90%以上。而SGLT2i能够有效与SGLT2受体相结合，抑制其葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖阈值，促进尿糖的排泄［16］。SGLT2i起初作为糖尿病的治疗药物而应用于临床，而随着一系列临床随机对照研究和循证医学证据的出现，其临床应用指征进一步扩增至非糖尿病人群中。在VOORS等［17］关于急性心力衰竭预后的随机对照研究中，相较于安慰剂组，达格列净组能够在90 d内降低患者堪萨斯城心肌病问卷总症状评分以及MACEs事件的发生率（OR=1.36，P= 0.005 4），而且这种优势比在急性心力衰竭状态（新发与失代偿性慢性心力衰竭）、有无糖尿病、年龄、性别、地理区域、肾功能、心房颤动状态和左心室射血分数分组的亚组分析中保持一致。除此之外，SGLT2i对于多系统疾病均有潜在的治疗效果。这不仅得益于血糖降低带来的益处，更多是由于SGLT2i对于内皮细胞功能、炎性反应、细胞代谢的调控作用。在慢性肾损伤的动物模型中，达格列净组的大鼠可在服药10 d内有效降低肌酐清除率并显著降低了肾血流阻力，进一步研究后发现达格列净可在短期内改善近端小管的超微结构异常，对线粒体功能（有效逆转了线粒体异常，包括裂变增加、线粒体自噬改变、代谢功能障碍和促凋亡信号传导）和内皮细胞功能（一氧化氮合酶）和炎症反应均有一定的调控作用［18］。
2023年美国心脏协会提出了心-肾-代谢综合征（CKM）新概念，认为三者拥有共同的病理生理机制，通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感系统相互作用并加速疾病进展，单独聚焦于一个系统或器官的管理，难以将残留危险因素进行扼制，SGLT2i的出现则有可能改善这一困局［19］。DECLARE-TIMI 58研究随访了来自33个国家共计17 160例合并心血管危险因素或已确诊心血管疾病的T2DM患者，发现达格列净显著降低心力衰竭住院或心血管死亡复合终点的17%（HR=0.83，P=0.005），本研究与之相似。而达格列净组肾脏特异性结局以及终末期肾病或肾性死亡风险均显著降低（HR=0.53，HR=0.41）［20］。在AMI患者中，心肌会受到缺血、缺氧带来的损伤甚至坏死，在恢复血运后同样会继发性诱导心肌的损伤被称为缺血-再灌注损伤，继而出现细胞和心肌功能异常等连锁反应，这同样也是MACEs频发的原因之一。本研究主要发现：SGLT2i能明显改善AMI患者心力衰竭再入院率，EMMY trial［10］和LEE等［21］的研究结果与之相似，在EMMY trial中，对AMI患者发病72 h内进行了恩格列净的治疗并维持了26周，其中恩格列净组患者相较于安慰组患者N-末端B型利钠肽原降低15%（P=0.026），在第26周时恩格列净组相关心室重构指标左心室收缩末期容积和左心室舒张末期容积变化也较小，由此可见使用SGLT2i可在早期对AMI患者的心功能恢复、心脏重构起到了积极的作用［10］。但是在EMMY trial和本研究中均发现SGLT2i的应用并没有显著降低AMI患者的全因死亡率和全因再入院率，而在KWON等［12］的研究却发现SGLT2i能够有效降低AMI患者死亡等MACEs的发生率，一方面可能是与EMMY trial纳入了大面积AMI的危重患者，另一方面是本研究及EMMY trial（约68%）纳入了非2型糖尿病的AMI患者，而KWON等［12］主要研究对象均为2型糖尿病患者导致了结局的差异。因此，SGLT2i对于糖尿病和非糖尿病AMI患者的疗效差异是后续的研究重点之一。
综上所述，SGLT2i可安全有效地降低AMI患者PCI术后心力衰竭再入院的发生率，其对全因死亡、心源性死亡、全因再入院和二次血运重建发生率的影响可能有限，后续仍需要高质量、大样本量以及不同人群的临床证据进行补充论证。本研究存在以下局限性：（1）本研究仅纳入了英文相关文献，对于其他语言文献可能存在缺失。（2）因纳入文献样本量限制，并未对糖尿病和非糖尿病患者进行亚组分析。
参考文献略
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