男性，27岁，反复咳嗽5年，咯血伴胸痛2月
男性，27岁，瘦高体型，BMI=17.9kg/m2。反复咳嗽5年，咯血伴胸痛2月，于2021-02-19入院。
否认慢性病史，否认输血史，否认药物及食物过敏史。
否认有机粉尘接触，否认有毒有害物质接触史。
未婚未育，无性伴侣，否认冶游史。
否认家族性遗传性疾病，2019年其父因“肝癌”过世。
2016年左臂内固定器取出术后发病（具体时间回忆不清），渐起咳嗽、咳痰，无咯血，无全身皮疹，具体伴随症状回忆不清。当地医院诊断为“肺结核”，予2HRE/7HR化疗，症状好转，遵嘱停药，胸部CT仍有病灶，咳嗽、咳痰症状未再发生。
2019-01 因咳嗽、咽痛再次当地医院就诊。咽痛为主，咳嗽症状不重，无咳痰。
胸部CT示双肺病灶，考虑结核复发，动态喉镜检查示：粘膜组织慢性炎伴肉芽组织增生，部分区见上皮样肉芽肿形成及多核巨细胞反应，未见明显凝固性坏死。
再次予抗结核治疗一年，具体化疗方案不详，症状好转，病灶未吸收。
2021-01-15 咳嗽症状再发，伴咯血，伴胸痛（不剧烈，与呼吸相关，不影响活动）及活动后气喘，就诊于浙江。
外周血嗜酸粒细胞比率最高44.1%，外院气管镜下未见明显管腔异常，灌洗液送检常规病原学培养及结核X-pert无阳性发现，BALF细胞分类未查。
建议肺穿刺，患者拒绝，回原籍治疗。
支气管可见痰液黏着，予吸除，右中叶肺泡灌洗液送检结核菌、细胞培养、GM试验未见异常。GeneXpert未见异常。右下行毛刷找抗酸杆菌、找真菌未见异常。结核菌培养（二月后回报阴性）
转回原籍县医院
头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗2周，胸部CT报告描述病灶与前相仿。
予甲泼尼龙40mg qd静脉治疗1周，病灶有所吸收，咳嗽、咯血及胸痛症状好转，后继用1周。
外周血嗜酸粒细胞仍升高，应用甲泼尼龙治疗后下降。免疫球蛋白IgG升高，诊断不明，建议上级医院就诊。
2021-02-19 入院症状及体征
阵发性咳嗽，不剧烈，不影响睡眠。偶有痰中带血丝及暗红色血块，量少。活动后有气喘，登三楼感气促。
阳性体征：静息心率110次/分，右上肺叩诊实音，双肺呼吸音粗。全身未见皮疹，浅表淋巴结无肿大，无肝脾肿大，无双下肢水肿。
总结病史特点
青年男性，个人史无特殊。症状较轻微，但肺部病变累及多个肺叶，形态多样。外周血嗜酸粒细胞升高。气管镜未见明显异常。常规抗感染无效，激素治疗病灶有所吸收。
初始治疗方案
停用甲泼尼龙，不使用ICS，咯血量多时予止血治疗，平喘对症。完善检查，以期明确诊断。
1.肺实质疾病
2.慢性嗜酸粒肺炎
3.勒夫勒综合征
4.气道疾病
5.Churg-Strauss
6.感染？
7.药物？
8.寄生虫？
入院相关检查
超敏CRP：70.20mg/L
血常规：嗜酸粒细胞 16.5% 1.54*10^9/L
痰真菌荧光：-/+/+
乙肝 两对半及丙肝、艾滋、梅毒抗体均（-）。
痰涂片：G-杆菌2+/2+/2+。
免疫球蛋白：IgM 0.33g/L，余未见异常
血沉：50mm/h
感染四项：PCT 0.152ng/ml、CRP 70.2mg/L、SAA 91.7mg/L、IL-6 15.0pg/ml
吸入、食入过敏原组合：（-）
血真菌G试验、GM试验：（-）
结核效应T细胞：不确定
肿瘤指标：proGRP：24.89pg/ml ↑ ，Cyfra-211：3.38ng/ml ↑ ，NSE：31.78ng/ml ↑ ，CA-125：212.40U/ml ↑
CD4 308/uL ↓ ，CD8 200/uL ↓ ，CD3 544/uL ↓
肌电图：排除MG改变
鼻窦MRI：副鼻窦未见明显异常，右侧下鼻甲肥厚
抗核抗体主要核型：细胞浆-纤维型
抗核抗体主要核型滴度 1：100弱阳性
余自身抗体谱筛查均为阴性
IgE 216 IU/ml
IgG4 4.34g/L
抗Mi-2抗体、抗Ku抗体、c-ANCA、p-ANCA、抗肾小球基底膜抗体IgG、抗髓过氧化物酶抗体IgG、抗蛋白酶3抗体IgG阴性。
停用激素后病灶增多
骨髓穿刺——排除白血病
骨髓穿刺补充结果：
染色体分析未见异常
JAK2 V617F突变检测为阴性
BCR-ABL P210拷贝低于检测下限
MPL W515L/K突变检测为阴性
CALR exon9突变检测阴性
FIP1L1-PDGFRα拷贝低于检测下限
JAK2 exon12突变检测为阴性
排除血液病！
经皮肺穿刺
肺实变，肺间质内见大量慢性炎症细胞浸润和微小上皮样肉芽肿形成，特殊染色未见明确病原体，未见嗜酸粒细胞浸润
特殊染色PAS（-），抗酸（-）
结核PCR（-）
讨论：
患者目前的诊断？
诊断依据？
下一步诊疗方案？
诊断与治疗
首先考虑：
嗜酸粒细胞肺炎？
EGPA？
隐源性机化性肺炎？
过敏性肺炎？
感染？
寄生虫？
患者拒绝再行气管镜及肺穿刺
第一阶段激素治疗有效，要求经验性治疗
第一阶段治疗
患者要求经验性治疗，予甲泼尼龙40mg qd×7天，03-15复查
胸部CT无明显变化，予口服甲泼尼龙40mg带药出院
第四次入院 03-29
出院后第3天淋雨后咳嗽症状加重
咳黄脓痰，量约40ml/日
咯血，痰中带鲜血或血痰，量约15ml/日
胸痛加重，活动后气喘加重
颜面浮肿，颜面及躯干部散在红色斑丘疹
收入院停激素后发热
氧合指数154，经鼻高流量氧疗
03-29复查胸部CT进展
胸部CT对比
讨论：
症状加重的原因？
下一步诊疗方案？
经皮肺穿刺
04-02
（右肺穿刺标本）：送检组织镜下为坏死和少量残存肺泡，其中见反应性组织细胞，细胞浆内见球形病原体，特殊染色阳性，形态学倾向为荚膜组织胞浆菌，请结合临床
免疫组化结果：IgG（+），IgG4(-)。特殊染色：GMS（+），PAS（+），弹力纤维（显示肺泡壁破坏）
治疗
体温不降，氧合不佳，复查CT病灶进展
04-06 胸部CT仍进展
即刻追问病史及04-07病原体高通量检测
否认岩洞探险、打扫鸡舍、拆除旧屋、蝙蝠接触、野味食入史
血液
组织屑
抗IFN-γ自身抗体：阴性！
治疗
两性霉素B说明书
1～5mg或按体重一次0.02～0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至一次0.6～0.7mg/kg时即可暂停增加剂量，此为一般治疗量
成人最高一日剂量不超过1mg/kg，每日或隔1～2日给药1次
累积总量1.5～3.0g，疗程1～3个月，也可长至6个月
为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同静脉滴注
两性霉素实际应用
1mg D1，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg
首次用药前给予异丙嗪+琥珀酸氢化可的松25mg
后续用药仅给予异丙嗪
再次遇到瓶颈
实际操作0.6mg/kg时不耐受
恶心、呕吐，嗜睡，血钾 1.6mmol/L
再度发热
2021-04-28胸部CT进展，空洞形成
胸部CT对比
讨论：
再度发热、症状加重的原因？
下一步诊疗方案？
皮疹再发，皮疹穿刺液送检
二次NGS 血+痰
换用两性霉素B脂质体
05-12
05-27
对比
马尔尼菲篮状菌的前世今生
原名为马尔尼菲青霉菌penicilliummarneffei（蓝绿色孢子）
2011年更名为马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei,TM）
篮状菌属中唯一的温度双相型真菌，腐生，有亲土壤性
菌丝相为传播相，酵母相为致病相
甘蔗、竹笋生长、竹鼠为唯一中间宿主
主要累及单核-巨噬细胞系统
马尔尼菲篮状菌病特点
有地域特色；
竹鼠为唯一中间宿主，不发病；
接触传播，气溶胶传播；
好发于AIDS，免疫缺陷人群，特种养殖业；
主要是侵犯单核吞噬细胞系统，即肺、肝、肠淋巴组织、淋巴结、脾、骨髓、肾和扁桃体等，以肺及肝最为严重；
胞内菌——淋巴间质道感染。
临床表现
发热，可高达40℃以上，不规则热，时隐时现，持续时间长；
累及肺部可有咳嗽、咳痰、胸痛等；
肝、脾、淋巴细胞肿大；
血液系统：白细胞可升高可正常，可有贫血及血小板减少；
播散型约70%可见脐凹诊；
骨骼可有溶骨性破坏或骨折；
累及腹部腹痛、腹泻、便血。
肺马尔尼菲篮状菌病的病理
无反应性/坏死型：仅含酵母样孢子的巨噬细胞及坏死组织，无淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润
脓肿型：大量巨噬细胞及周围中性粒细胞和纤维素渗出（可表现为肺脓肿、皮下组织脓肿、溶骨性骨髓炎）
肉芽肿型：上皮样肉芽肿及多核巨细胞组成，大量泡沫状巨噬细胞增生浸润，胞浆内见大量酵母样真菌孢子（可有皮下结节，肝、脾、淋巴细肿大）
小气道炎症，壁增厚，小气道内充满脓液。
胸部CT表现
吸入/淋巴道传播
下肺分布优势
累及双肺，多叶段分布
实变、磨玻璃、粟粒细节、网格结节等
胸膜增厚，胸腔积液
与结核极易混淆！
马尔尼菲篮状菌的治疗
早期识别，早期治疗有助于挽救生命
伏立康唑
伊曲康唑口服液
两性霉素B
两性霉素B脂质体
有泊沙康唑治疗成功的个案
与组织胞浆菌的鉴别
菌体是否有分隔
腹腔淋巴结是否有融合
环境接触史
抗INF-γ自身抗体
反思与小结
真菌两面性：致病性与致敏性，初始治疗激素有效可能与真菌致敏相关
激素在临床应用需慎之又慎
结核、NTM及马尔尼菲篮状菌影像学极其类似，需仔细鉴别
抗真菌治疗的过程中需要有足够耐心
多学科共同会诊是大势所趋
