英国儿童不明原因急性肝炎病例已增至163例——腺病毒感染致肝炎的循证依据汇总

世界卫生组织(WHO)自2022年4月15日起，陆续报告英国儿童不明原因急性肝炎的暴发情况，且不断有病例增加。

图源：WHO

英国卫生安全局5月6日发布称该系列不明病因的儿童急性肝炎病例已增至163例。在至少74例病例发现了腺病毒，18例被确定为腺病毒F组血清型41型(F-41)。在接受检测的病例中，有20例发现了新型冠状病毒病毒。此外，检测到19例新型冠状病毒和腺病毒混合感染。

报道最常见的临床症状是黄疸、呕吐、苍白大便、腹泻、恶心，以及嗜睡、发热和较少的呼吸道症状。

目前尚无证据表明这些病例与COVID-19 mRNA疫苗的接种有何关联。腺病毒感染是一种可能的假设。对于病原体的调查仍在进行中。

北京市卫生健康委亦下发了相关通知，提示相关医疗机构提高警觉，关注不明原因引起的儿童肝炎患者，如出现此类病例要尽快查明原因、加强救治。

小U特别摘选来自循证医学知识库UpToDate临床顾问的《腺病毒感染的发病机制、流行病学和临床表现》、《腺病毒感染的诊断、治疗和预防》和《儿童急性肝衰竭的病因与评估》等临床专题内容，希望与广大医务人员分享儿童腺病毒感染致肝炎的相关循证知识。

腺病毒科病毒是幼儿发热性疾病的重要病因，最常引起上呼吸道综合征，例如咽炎或鼻卡他，但也可致肺炎。较少情况下，腺病毒可致消化系统、眼、泌尿生殖系统及神经系统疾病。大部分腺病毒疾病为自限性，但免疫功能低下的宿主可发生致死性腺病毒感染，健康儿童和成人有时也会发生。

除了有研究分析腺病毒作为感染因子的重要性之外，目前在基因治疗以及抗肿瘤和某些感染(如HIV-1和疟疾)的免疫接种领域，还有学者正积极研究腺病毒作为传递外源基因的载体；临床上已将某些腺病毒用作抗埃博拉病毒感染和COVID-19疫苗的载体。

腺病毒感染常见吗？

腺病毒在全球都有分布，一年四季都可引发感染。5%-10%的婴幼儿发热性疾病是由腺病毒引起的。多数≤10岁个体存在既往腺病毒感染的血清学证据，成人几乎都有既往感染≥1种腺病毒的血清学证据。腺病毒感染在日托中心及有年幼儿童的家庭中很常见。院内传播也已有记录。

腺病毒感染在世界各地的社区以及封闭或拥挤场所中流行，例如：

• 发生在夏令营中和与公共泳池相关的咽结膜热
• 医疗机构中的角结膜炎
• 大学校园中的呼吸系统疾病
• 以及军队新兵中的严重急性呼吸系统疾病

不同血清型的腺病毒导致不同感染症状

现已报道60余种人类腺病毒血清型，这是根据病毒中和检测发现的抗原决定基(51种血清型)，以及分子检测发现的其他新“类型”。血清型进一步分为从A到G的7个亚组。每组的各血清型常有相似的生物学特性。例如，腺病毒B组血清型11型、34型和35型可致出血性膀胱炎，而D组血清型8型、19型和37型可致角膜结膜炎(表 1)。

表 1

腺病毒F组血清型41型导致腹泻性疾病

在幼儿中，5%-10%的急性腹泻性疾病由腺病毒F组血清型40型和41型引起。这些肠道腺病毒最初是应用电子显微镜在粪便样本中检测到的，它们需要特殊的细胞系才能生长。可采用特异性的腺病毒抗原试验或PCR试验来检测这些病毒。

腺病毒疾病的临床表现因宿主年龄和免疫功能而异(表 2)。严重疾病主要与B组和C组血清型相关。

表 2

造血干细胞和实体器官移植受者的腺病毒疾病

现已报道造血干细胞移植(HCT)受者等免疫功能低下宿主可发生一系列临床综合征，包括肺炎、结肠炎、肝炎、出血性膀胱炎、脑炎和播散性疾病。与HCT受者不同的是，实体器官移植受者的腺病毒疾病通常累及来自供者的器官。

哪些病毒感染会引起儿童急性肝衰竭？

不论病因如何，许多儿童出现急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)之前都有非特异性的前驱症状，包括发热、恶心、呕吐和腹部不适。因此，过去ALF常被归咎于病毒或感染。使用严格的技术试图识别具体感染因子时，往往并未在ALF病例中发现常见的肝炎病毒，除非是病毒性肝炎社区性暴发时或居住在病毒流行的地区。目前普遍认为HAV、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)、细小病毒和腺病毒都能够引起ALF，对于小于7月龄的婴儿，肠道病毒也能引起ALF。对于其他病毒，如丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)、巨细胞病毒、EBV、人类疱疹病毒6型(human herpes virus 6, HHV-6)和HIV，不太确定这些病毒的存在与ALF的发生是否存在因果关系。许多PALF病例并未针对病毒性病因进行全面检测。

如何治疗腺病毒感染？

腺病毒感染大多呈自限性，采用支持治疗。但在新生儿和免疫功能低下的宿主以及少数健康儿童和成人中，腺病毒感染可以致命。抗病毒治疗通常仅用于严重腺病毒病，这类患者大多存在免疫功能受损。

（1）抗病毒疗法

西多福韦已经成为治疗腺病毒感染最常用的抗病毒药物，但严重肾毒性是主要的剂量限制性因素。Brincidofovir是一种试验性西多福韦脂酯衍生物，肾毒性风险更低，用于治疗腺病毒感染正处于研究阶段，可通过记名供药计划获取。

由于腺病毒感染的治疗具有潜在毒性(特别是西多福韦的肾毒性)，故应在考虑给予治疗时咨询感染病专科医生。目前尚无对照试验显示抗病毒药物对人类腺病毒疾病患者有益。

（2）抗病毒药物

西多福韦：在体外，西多福韦抗腺病毒的活性似乎大于更昔洛韦等其他抗病毒药物，并且使用西多福韦时，实时PCR检测到腺病毒载量下降，提示该药在体内也有抗腺病毒活性。目前发表的关于西多福韦对人类腺病毒感染疗效的数据，仅限于病例报告和小型非随机研究。对于HCT和肺移植受者，西多福韦治疗改善了临床和生存情况。

Brincidofovir：Brincidofovir是一种试验性口服西多福韦脂酯衍生物，用于治疗腺病毒感染正处于研究阶段；该药可通过记名供药计划获取。该药的体外抗腺病毒活性更强，肾毒性风险低于西多福韦。最常见的副作用为腹泻。

其他药物：在体外及仓鼠模型中，更昔洛韦的抗腺病毒活性有限。利巴韦林和阿糖腺苷在体外的抗腺病毒活性均是多变的。每种药物都有治疗有效的病例报道，但体内有效性证据仍只是一些个案报道。

（3）抗病毒治疗期间的监测

在使用抗病毒药物时，应每周定量评估患者血液(若存在病毒血症)和呼吸道标本(若存在肺炎)的病毒载量，以便确定疗程。通常至少需要持续治疗至病毒血症消退。需密切监测接受西多福韦治疗的患者是否发生肾毒性和Fanconi综合征。

（4）免疫治疗

低丙种球蛋白血症与严重腺病毒感染有关。有一些证据表明，免疫治疗可用于治疗免疫功能低下患者的腺病毒疾病。混合型静脉用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)含有高水平抗常见低血清型腺病毒的中和抗体，常用作免疫功能低下患者的辅助治疗。

如何预防腺病毒感染？

（1）感染控制

腺病毒在环境中一些物体(如，水槽和毛巾)的表面可以存活较长时间，且其对酒精、乙醚等常用消毒剂不敏感。因此，环境物体表面和器具上的腺病毒污染可能难以消除，需要使用氯、甲醛等特殊制剂或采用加热处理。接触游泳池水后暴发咽结膜热，通常与泳池水氯化消毒不充分有关。

在医疗保健相关腺病毒感染暴发后，可能需要采取长时间感染控制措施以确保消除腺病毒。美国儿科学会感染性疾病委员会推荐如下：

●对于结膜炎患者和不能控制大小便或使用尿布的胃肠炎患者，整个病程均应采取接触传播预防措施。

●对于呼吸道感染者，住院期间推荐采取接触和飞沫传播预防措施。

●照护感染者时，应戴一次性手套，并勤洗手。

●已知或疑似腺病毒性结膜炎的医护人员，应在其另一只眼发病后14日内避免直接接触患者。

参加集中儿童保育的儿童，特别是2岁以下者，发生腺病毒呼吸道感染及胃肠炎的风险增加，这种情况尚无特定的预防措施。

（2）疫苗接种

针对腺病毒血清型4和7的口服肠溶活疫苗已在(美国)新兵中应用多年，这些疫苗可安全有效地预防军事训练营中急性呼吸道疾病的流行。20世纪90年代，生产商停止生产此类疫苗，随后，军事训练营中出现了新的腺病毒血清型4和7感染性疾病暴发，部分病例死亡，这些事件表明仍然需要这种疫苗。另外，新兵训练基地出现了腺病毒B2组14型，且其成为了主要病毒株。

2011年，美国批准了针对腺病毒血清型4和7的新型口服活疫苗用于17-50岁的军事人员。再次使用此类疫苗后的2年内，美国军队受训者的腺病毒疾病负担下降了99%以上，从5.8/1000人周下降到0.02/1000人周。除血清型4和7外，包括血清型14在内的其他血清型腺病毒感染所致疾病的发生率也明显下降。这些数据提示，新兵未接种疫苗的那一时期内出现腺病毒血清型14与腺病毒血清型4和7的疫苗接种计划中断有关，因为血清型7免疫接种后产生了抗血清型14的异型抗体。

本文内容来自UpToDate临床顾问《腺病毒感染的发病机制、流行病学和临床表现》、《腺病毒感染的诊断、治疗和预防》和《儿童急性肝衰竭的病因与评估》等专题，仅供学习交流之用，不可作为临床诊疗依据。