【儿科每日一文】促进胎儿肠道发育的T细胞可介导早产儿肠道炎症

胎儿的免疫系统通常被认为是具有抗炎的免疫耐受特性，但早产儿却容易患严重的肠道炎症疾病，如坏死性小肠结肠炎(NEC)。

近期，《Immunity》上发表的一项研究发现，人类胎儿TNF-α细胞因子产生CD4⁺效应记忆T细胞在孕早期末尾即已存在，其能促进肠道上皮发育，而早产可能会诱导这种T细胞活化增殖，在生命早期介导炎症，引起早产儿的肠道炎症，这或许是早产儿易患NEC的潜在机制。

CD4⁺ T细胞在人类发育早期就存在于胎儿肠粘膜

既往有研究显示从孕初期末开始，人类胸腺中即含有CD4⁺ T细胞。本次研究探讨了D4⁺ T细胞是否存在于妊娠13至20周的胎儿肠道中。而在本研究的最早时间点，即妊娠13周时已在肠上皮和固有层中检测到CD3⁺ T细胞。单阳性CD4⁺ CD8^- T细胞构成上皮衍生的T细胞的36％和固有层固定T细胞的57％。肠CD4⁺ T细胞几乎全部是（超过95％）αβT细胞。数据表明CD4⁺ T细胞已经存在于人类胎儿肠粘膜的早期，并且它们的数量随着年龄的增长而进一步增加。

胎儿肠道CD4⁺ T细胞主要是效应记忆T细胞

在外周血中，T细胞分化遵循线性途径，从出生时大多数幼稚CD4⁺ T细胞开始，并且需要数年。然而，与胎儿淋巴结或脐带血相比，大多数胎儿肠道CD4⁺ T细胞是CD45RA^- CCR7^-CD4⁺ T细胞[ZH1] ，占上皮细胞的73％和固有层组织76%。

胎儿肠道中的CD4⁺ T细胞以TNF-α产生为特征

相比于婴儿肠道CD4⁺ T细胞，胎儿肠道CD4⁺ T细胞在T细胞活化后产生更多的TNF-α(17.5％)和IL-2(27.5％)，以及抗CD3和抗CD28抗体。

TNF-α对胎儿肠干细胞(ISC)发育具有剂量依赖性作用

单细胞RNA测序显示胎儿肠CD4⁺ T细胞呈Th1表型，且介导上皮细胞生长和细胞周期的基因表达上调。类器官共培养试验显示，胎儿肠CD4⁺ T细胞对肠干细胞(ISC)的作用依赖于TNF-α，其中较少的T细胞数支持上皮发育，而较高的TNF-α的产生会破坏ISC增殖。

早产儿的发炎肠道显示出增强的TNF-α特征

在患有NEC的早产儿肠道中CD4⁺ Tem细胞数量高于健康婴儿肠道，并且显示TNF信号传导增强（如下图所示）。这些发现揭示了产生TNF-α的CD4⁺ T细胞的不同作用，其数量少时可促进胎儿肠粘膜发育，数量多时可在早产儿中介导肠道炎症。在患有坏死性小肠结肠炎的早产儿的肠道炎症中，这种Tem数量增多，TNF信号增强。

总之，该研究结果为肠道免疫发育提供了一个新的框架，其中肠道CD4⁺ Tem细胞可以在胎儿出生前处于子宫内环境中支持粘膜发育，同时让人们意识到早产儿T细胞与肠道炎症风险的增加有关。

参考文献

Schreurs et al. Human Fetal TNF-α-Cytokine-ProducingCD4+ Effector Memory T Cells Promote Intestinal Development and MediateInflammation Early in Life. 2019, Immunity 50, 1–15.

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