【儿科每日一文】专家笔谈丨预防和治疗过敏性疾病的新思路
重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科 杨锡强
过敏性疾病包括异位性皮炎/湿疹、食物过敏、哮喘和鼻炎，累及全球30%～40%的人群。其中，牛奶蛋白过敏常见于婴儿时期，累及5%的全球人群。2018年在泰国曼谷举行的亚太过敏、哮喘、临床免疫学会和儿科过敏、呼吸、免疫学会联合年会上的一个主要议题就是“预防和治疗过敏性疾病的新思路”。纽迪希亚(Nutricia)为此举办了题为“以肠道微生态为靶向的全新营养策略——对早期生命过敏形成的影响”的卫星专题会。本文就议题"预防和治疗过敏性疾病的新思路"做一概述。
一、免疫细胞、免疫系统和功能
免疫细胞包括固有免疫细胞 (巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、固有淋巴细胞) 和适应性免疫细胞（T/B淋巴细胞）及其分泌的细胞因子，形成免疫网络系统。免疫系统的功能是识别自身，清除异物，保持宿主自身稳定。
免疫细胞和免疫系统在宿主胚胎晚期业已成熟，宿主基因和胎内环境起到重要调控作用。然而，此时免疫网络尚未建立，不能发挥免疫功能。免疫功能的建立需要出生后环境因素的刺激。环境因素包括营养、感染、抗生素使用、空气污染等。人体70%的免疫细胞定位于肠道，是最大的免疫器官；加之大面积的肠黏膜，是接触外部环境的主要部位。摄入的营养物质和肠道微生态（包括致病体和益生菌）是建立和调控免疫功能的重要因素。
一直以来，“识别自身和清除异己”被认为是免疫功能的核心，从而达到宿主自身稳定的目的。近年来，人们发现过度的“识别自身和清除异己”非但不能保持自身稳定，反而会导致炎性反应，引起疾病（过敏、自身免疫和自身炎症性疾病，甚至发生代谢性疾病和肿瘤）。
“免疫耐受”是指免疫系统适应各种不良刺激，下调免疫反应，甚至无反应。“免疫耐受”的概念已被广泛应用于临床实践，如“移植物免疫耐受”“母婴免疫耐受”。近年来的“抗感染耐受”“口服过敏原耐受”更是备受关注。
二、免疫适宜(immune fitness)
医生常要面对患儿家长的提问：“孩子抵抗力太差，经常得病，请开一点提高免疫力的补药吧！”事实上，患儿是因患有哮喘而导致反复咳嗽，但家长误认为反复感染。我们告诉家长：“哮喘的发病机制是免疫功能紊乱，部分免疫细胞(Th2)功能亢进，此时应使用下调免疫功能的药物，而非上调免疫功能的药物。”通俗地讲，免疫失调 (疾病) 是“识别自身和清除异己”功能和“免疫耐受”平衡的失调。医生的任务是将失调的免疫功能调整回正常状态。
免疫系统在受到不利因素刺激时发生免疫反应，清除不利因素，同时导致炎性反应，引发临床疾病的表现。免疫反应清除（也包括对不利因素不起反应）不利因素，并尽可能减少或不引起炎性反应。宿主的临床疾病表现轻微或不明显，这种免疫应答被称为免疫适宜。
影响免疫适宜的因素有很多，如基因和环境因素，而分娩方式、营养、感染、药物和污染等均十分重要。如上所述，肠道是最大的免疫器官，又是直接接触环境（特别是营养物质和肠道微生态）的部位，因此在诱导免疫适宜的过程中具有极为重要的地位。
三、早期预防食物过敏的新思路
1. 回避食物过敏原
回避食物过敏原是预防和治疗食物过敏的经典方法，如对牛奶蛋白过敏的婴儿使用氨基酸奶；但在实际生活中，通常难以避免过敏原暴露，一些食物过敏原可致长期甚至终身过敏 (如花生等)，经常防不胜防，而一旦不慎暴露，则发生过敏反应，严重影响生活质量，甚至危及生命。临床实践也表明，单一依靠回避食物过敏原来预防和治疗食物过敏并不十分理想。
2. 诱导口服免疫耐受
既然单一回避食物过敏原不是最理想的预防和治疗食物过敏的方法，因此近年来开始通过小剂量口服过敏原以诱导免疫耐受。在生命早期即给予小剂量过敏原，如对牛奶蛋白过敏婴儿使用强化水解蛋白配方，逐渐增加剂量后，再换用部分水解蛋白配方，可最终达到脱敏效应。
2.1. 部分水解蛋白配方诱导免疫耐受（脱过敏）的机制
除过敏原剂量明显降低外，还有另一个重要的原因，即组成牛奶蛋白分子的多肽分为过敏原性肽和免疫耐受性肽2种，部分水解蛋白配方中的过敏原性肽被分解消除，而可诱导免疫耐受性肽却依然存在，从而有利于促进免疫耐受的发生。具体哪些肽属于免疫耐受性，有待今后进一步研究证实。
2.2. 单靠改变食物成分和剂量来诱导牛奶蛋白过敏发生免疫耐受不完全成功
部分婴儿尽管使用水解蛋白奶，仍不能达到完全脱敏的目的，不能完全消除临床过敏症状，如湿疹持续或严重程度不减轻。这一现象表明，单靠改变食物成分和剂量来诱导牛奶蛋白过敏发生免疫耐受（(脱过敏）并不完全成功。
3. 益生菌/益生元/共生元
3.1. 益生菌改变免疫细胞的功能和行为
双歧杆菌和乳酸杆菌是主要的新生儿肠道定植细菌，通过特定的表位（致病菌相关分子模式）与宿主抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞和B淋巴细胞）的Toll样受体结合，在固有淋巴细胞的辅助下，将致病菌相关分子模式信息传递给初始T细胞，促进其向Th1和调节性T细胞分化，并阻止其向Th2细胞分化，有利于形成口服免疫耐受。益生菌的菌株种类繁多，可能是导致其抗过敏效果不一致的原因。双歧杆菌B. breve M-16V(BBM-16V)是人乳中的益生菌，也是新生儿肠道的主要菌群，动物实验和临床研究均证实添加BBM-16V可减轻过敏性疾病的症状（如湿疹和哮喘）。
3.2. 益生元促进益生菌的增殖和肠道定植
益生元是一类寡聚糖，不被宿主肠道分解和吸收，但可被益生菌水解和利用。益生元尚有阻止致病菌定植和软化粪便的作用。母乳中的寡聚糖是促进人乳喂养婴儿肠道益生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌）定植的重要因素。在繁多的益生元制剂中，已证实模拟母乳中寡聚糖成分（比率为9 : 1的短链低聚半乳糖和长链多聚果糖）能够明显促进双歧杆菌/乳酸杆菌在肠道内的增殖。短链低聚半乳糖/长链多聚果糖可促进半乳凝素9的表达，促进Th1和调节性T细胞的分化，是免疫耐受的机制之一。
3.3. 共生元
益生元联合益生菌能够增强双歧杆菌/乳酸杆菌的肠道增殖和定植。
四、生命早期营养预防和治疗过敏性疾病的临床使用
2015年世界变态反应组织跨国儿科、过敏科、免疫科、基础研究者、儿童保健科多学科专家小组制定了一份临床指南：(1) 益生元用于配方和混合喂养婴儿；(2) 母乳喂养婴儿和哺乳期妇女无需补充益生元；(3) 指南同时指出，现有推荐是有条件的，其循证级别很低。
有关使用益生元和（或）益生菌且随访2年的随机双盲对照研究的荟萃分析结果显示，其中14项有关益生菌的研究以及1项有关共生元的研究证实益生菌/共生元具有降低2岁内婴儿湿疹发生率的作用。
给予6例湿疹婴儿连续6个月添加乳酸杆菌，其湿疹复发率较对照组下降50%。给予非母乳喂养婴儿短链低聚半乳糖/长链多聚果糖配方以预防和治疗婴儿湿疹，可减轻其症状，减少湿疹的急性发作，疗效持续可长达5年。剖宫产婴儿使用特殊共生元短链低聚半乳糖/长链多聚果糖联合BBM-16V，可促进益生菌定植，并且明显降低婴儿湿疹发生率。
美国的一项荟萃分析收集了10项有关益生菌与13岁以内湿疹儿童发生喘息关系的研究，共纳入1898例湿疹儿童，其中6项研究涉及预防喘息（1581例），4项研究涉及治疗喘息（229例）；结果显示，益生菌具有潜在的预防湿疹儿童发生喘息的作用。
一项研究对60例儿童进行体格检查，并结合儿童鼻炎和结合膜炎生活质量问卷调查，结果发现添加副干酪乳酸菌LP-33未能改善过敏性鼻炎的症状，但可减轻结膜炎，从而改善总体的生活质量。
部分水解蛋白配方联合益生元短链低聚半乳糖 /长链多聚果糖抗过敏的研究(PATCH)发现，对于出生后发生湿疹的高危婴儿，可降低其牛奶蛋白特异性IgG水平，并可持续至3岁以后，由此提示牛奶蛋白过敏原成分有所降低。CD11CLOCD123WHI树突状细胞和调节性T细胞数量增加，提示免疫耐受业已形成。26周龄时，肠道菌群以双歧杆菌占明显优势，湿疹发生率也较对照组降低。
今后计划开展部分水解蛋白配方、复合益生元短链低聚半乳糖/长链多聚果糖以及益生菌BBM-16V三联疗法（如TEMPO和MAESTRO项目）的研究，从而对生命早期营养对抗过敏性疾病进行更有效的临床验证。
五、小结
使用水解蛋白配方以降低牛奶蛋白过敏原、结合复合益生元短链低聚半乳糖/长链多聚果糖和（或）益生菌BBM-16V的三联营养方案可能有利于降低生命早期过敏性疾病的发生率，并降低其严重程度。
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最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 644
