《结直肠疾病》DC&R专区|每月精选文章：回肠肛管储袋综合征

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

UpToDate临床顾问【DC&R专区】定期分享DC&R杂志文章的中文翻译版，本文为2021年第7期每月精选文章。

 摘要 

背景：回肠储袋的功能性结局已有所研究，但对于如何定义和报告相关结果存在很大的差异。更重要的是，在确定哪些结局应成为研究重点时，患者的观点尚未得到体现。

目的：创建以患者为中心的核心症状定义，该定义应纳入今后的储袋功能研究。

设计：Delphi共识研究。

设定：采用三轮调查来选出高优先级的项目。在对调查问卷进行投票之后，举行一系列的患者咨询线上会议，以明确投票的趋势。通过由三个专家小组所有代表参加的最终线上共识会议，完成共识声明。

患者：选择储袋治疗多学科团队的医务人员及相关的各方利益代表组成专家团，其中包括患者、结直肠外科医生和胃肠病学家/其他临床医生。

主要结局指标：共识声明。

结果：195名患者、62名结直肠外科医生和48名胃肠病学/护理专家，共同完成了上述所有的三轮Delphi流程。53名患者参与了线上专题小组讨论。161名利益相关者参加了最终的共识会议。在共识会议结束时，接受回肠储袋手术的7个肠道症状和7个后果，被纳入最终共识声明中。

局限性：线上的招募偏倚。

结论：本研究是首次从一大批回肠储袋患者的直接意见中，确定储袋手术后的关键性功能结局指标。在共识形成过程的各个阶段，患者均参与其中，这使得我们采用的是一种真正以患者为中心的方法，以确定在未来储袋功能研究中应予重点关注的核心领域。视频摘要见 http://links.lww.com/DCR/B571 。

关键词：回肠肛管储袋；炎性肠病；患者报告的结局；溃疡性结肠炎

1、前言

结直肠切除术后以J型储袋为基础行回肠储袋肛管吻合术（IPAA）来重建胃肠道于40多年前首次报道[1]。在过去的四十年中，这已成为需要手术治疗的溃疡性结肠炎（UC）患者最常用的手术方式。回肠储袋术后的长期功能性结局已有所研究[2-5]，但在功能评估的报告领域缺乏标准化，文献主要集中于大便失禁（FI）和排便频率。相比之下，许多研究聚焦于直肠切除术后发生“低位前切除综合征”（LARS）的直肠癌患者上，表现为肠道功能障碍的主要症状和结局[6,7]。由于UC患者同时行直肠和全结肠切除，术后肠功能受到结肠重吸水功能和直肠贮便功能丧失的双重影响。因此，需要在功能层面上全面探讨这种复杂的术后情况[8]。

不幸的是，关于结直肠手术后应研究哪些结局指标的讨论中，患者经常会缺席。在一项具有启发性的研究中[9]，Brandsborg等人评估了临床医生（31名外科医生和12名胃肠病医生）与患者对储袋功能障碍的认知差异，得出一个惊人的结果：临床医生从患者提供的12个症状列表中选择对患者最重要的5个症状时，其表现并不比随机概率好。临床医生往往会高估排便过频和大便渗漏的影响（这是回肠肛管储袋手术后最广泛报道的两种结果），而低估了排便急迫和排便不尽的重要性。尽管患者在以往的功能预后研究中几乎没有发言权 ，但他们对自身功能的认知，尤其是在被纳入研究时，应该是至关重要的[10]。

考虑到这些因素，本研究的目的是确定哪些症状是患者和专家们均认为对评估储袋功能是重要的。我们采用已建立的Delphi共识方法，并确保在此过程中患者是关键利益相关者。因此，我们寻求创建一个以患者为中心的核心症候群，然后可将其用于未来储袋功能的所有研究中。

2、方法

1. 科学委员会

克罗恩病和结肠炎基金会（Crohn’s and Colitis Foundation，CCF）外科研究网络的9名成员被指定为初始科学委员会成员。然后，根据在该领域内国际性专家的声誉，加拿大、英国、欧洲和大洋洲的其他代表受邀获得资格。这些临床医生还帮助确定和招募护士专家、患者倡导者和胃肠病学家，任职于科学委员会。该研究得到了麻省总医院内部审查委员会的伦理批准（批号：2019P000671）。所有患者的登记和数据采集都使用REDcap电子平台完成[11]。

2.专家小组成员

研究招募了三个与回肠肛管储袋手术相关的“专家”小组：接受IPAA手术的患者、外科医生和通常在术前、术后护理行IPAA手术患者的胃肠病医生/其他专家（临床医生等）。为了符合以患者为中心的流程，事先定好的目标是患者与医疗工作者的招募比例最少为1：1，预计招募120名的患者且不超过120名的临床医生。患者、外科医生和临床医生是通过CCF临床医生研究网络和患者倡导组织进行招募的，如下详述。使用最大多样性抽样（非概率目的性抽样）来招募具有丰富经验和观点的临床医生（附录A）。

入组条件为年龄大于18岁、在研究日期前不论任何诊断（包括UC、克罗恩病和家族性腺瘤性息肉病），不论任何储袋重建方式（J-、S-或W-型）而行IPAA手术的患者。同时患者必须恢复肠道连续性（通过对保护性转流性回肠造口进行还纳）至少一年。如果患者术后储袋失败导致其在本研究前三年以上时间移除了储袋，或者无法用英语完成调查，则予以排除。患者是在克罗恩病和结肠炎基金会以及其他IBD和/或UC患者倡导组织的社交媒体页面（Facebook、Twitter）上通过IRB批准的广告进行招募的。患者均是在阅读信息页面后通过在线注册自愿参加这项研究。参与的患者填写一份登记表，用以获取有关其诊断和IPAA手术的人口统计学详细信息以及基线临床信息，以便确定其是否符合纳入/排除标准。

我们通过克罗恩病和结肠炎外科研究网络招募外科医生，并通过克罗恩病和结肠炎临床研究联盟（ http://www.ibdclinicalresearchnetworks.org/ ）进行胃肠病学家的招募。这些网络有助于把对IBD患者具有明显兴趣和专业知识的临床医生招募进来。

3.Delphi域的生成

科学委员会负责监督初始域的生成以及与研究有关问题的后续仲裁。截至2019年6月1日，在Pubmed、Medline、EMBASE和Cochrane图书馆数据库中进行了电子检索，以确定所有相关文章，检索的关键词是使用由布尔运算符进行分隔的关键术语，包括溃疡性结肠炎、回肠肛管储袋吻合术、J型储袋、功能性结局和肠道功能。同时对纳入研究的参考文献进行人工检索，以鉴定具有功能性结局或后果的其他相关文章。此外，通过与患者和患者倡导者的访谈产生了其他的域。

4.Delphi调查的管理

通过三轮Delphi线上调查，来确定出高优先级的结局指标，将其纳入在IPS的定义中。研究方案如图1所示。Delphi方法学涉及结构化的迭代交流过程，依赖于“专家”小组来系统性地达成共识。在三轮投票的每一轮中，研究人员都向参与者展示了一个Delphi域，并询问：“您认为，这个因素对于做储袋手术患者的整体体验有多重要？”，参与者使用Likert数值量表的1-9数字或“不适用”对每个Delphi域进行评分（图2）。他们得到的说明是，9是最重要的（换句话说，它对患者的影响最大），而1则是最不重要的（如果存在，则对患者的影响较小）。等级7-9表示高优先级的项目，等级4-6则具有中优先级（“重要但不是必需的”），等级1-3则被认为是低优先级的。针对患者小组，参与者被要求对每个因素的重要性进行评分，无论该症状对参与者个人而言有多严重。例如，如果参与者认为某个因素对整体功能而言非常重要，但他们不一定经历过该因素，他们仍会对该因素打7-9分。每个调查周期均开放4周，每周都会向无回应人员发送提醒邮件。使用直方图评估每组中落入高、中或低优先级类别的每个结果分数的的异质性。在下一轮的调查中，参与者会被展示上一轮调查中每一组得分的分布情况（图2）。

图1. 研究路线：三轮Delphi流程，患者专题小组，以及最终共识会议

图2. 第二轮Delphi流程问题示例，以及展示专家小组回复的条形图

在每轮调查后，被大多数参与者评为低优先级的Delphi域（Likert量表1-3分），会被删除。如果患者小组中所有参与者中超过67％的将某项目评为最高优先级，或若该项目在外科医生与胃肠病学/其他临床医师两小组间获得的最高优先级的一致性超过67％，则来自第一轮的该项目将直接进入最后的第三轮调查中。对第一轮得分处在中等优先级范围内的项目进行审核，然后根据需要进行重新定义、合并或必要的阐述，然后把它们纳入第二轮Delphi调查中。同样，在第二轮调查中，超过67%的参与者评为高优先级的项目，也将进入到第三轮调查中。因此，在第一轮和第二轮中确定的所有“高优先级”项目，随后会在最后的第三轮中再次进行投票，最终的多数票（50％同意）会把该项目提交到最终的共识会议中进行讨论。

5.患者专题小组讨论会

经过三轮投票后，在最终共识会议之前，患者成员们会被邀请参加小型的线上专题小组讨论会，该会议基于Zoom网络平台和名义群体技术（参见 https://www.cdc.gov/healthyyouth /evaluation/pdf/brief7.pdf）。研究共召集了四个独立的线上专题小组，每个小组不超过15名患者。这种安排使得可进行深入的对话并澄清一些敏感的主题和概念。患者会被询问一些结构化的问题，其答案会被制成表格并进行汇总，以便在最终的共识会议上进行讨论，并对Delphi数据行进一步的解读。讨论的重点，是在各专家小组之间出现的某些有差异的项目。

6.最终共识会议

使用基于Zoom网络会议平台举行了最终的线上共识会议。会议邀请所有的完成了三轮Delphi调查的患者和临床医生参加，并介绍和讨论了三轮Delphi调查和线上患者专题小组主题的会议结果。随后进行最后的表决，以讨论如何措词或将各种不同的概念合并到域中。

7.数据分析

变量以中位数（四分位数间距（IQR））或计数（百分比）进行表示。卡方检验用于比较分类数据。所有统计分析均使用Stata软件SE 14.0版（StataCorp，美国德克萨斯州大学城）进行分析。所有检验均为双侧检验，并将p <0.05视为具有统计学意义。

3、结果

1.专家组描述

专家组招募超过了预期目标，纳入了217名患者志愿者，而外科医生和临床医生组分别有62名外科医生和56名胃肠病医生/其他临床医生志愿者(图3A、B)。总体而言，87% (291/335)的参与者完成了所有三轮调查。大部分患者因溃疡性结肠炎行J型储袋手术，对储袋功能满意。除11.5%的患者外，所有患者都会向其他患者推荐储袋。外科医生一般接受过结肠直肠专科培训，至少有5年临床经验，平均每年完成5次储袋手术。类似地，大多数胃肠病医生都有超过5年的经验，并且超过60%的实践集中在IBD患者身上。附录A中显示了参与临床医生和附属机构的完整列表。

图3. 基线委员会的人口学和临床特征。

2.在线Delphi调查结果

第一轮调查包括71个问题。受访者将18个项目确定为“高优先级”，可分组归为大便失禁、便污染、排便急促和肛周疼痛的一般概念。对于第一轮的中度优先项目和患者推荐的新项目，在第二轮中进行评估，然后再次投票。这产生了另外25个“高优先级”项目，包括夜间症状、社会情感后果、对亲密关系的影响、对睡眠/精力的影响等一般概念。在第三轮也是最后一轮调查中，参与者被要求尽可能分辨高度优先项目。在这一轮中，患者小组的多数票(> 50%)的项目允许自动纳入IPS的条目中。其他小组投票超过50%的项目也纳入讨论。具体细节见附录B和附录C，其中包含了每个领域的每一轮投票过程。附录D显示了一个热图，展示了第三轮中每个项目被投为高优先级的小组成员的比例，并与第一轮和第二轮的结果相比。

3.患者专题小组

总体而言，53名患者参与了4个线上专题小组。这中间出现了几个重要的主题。例如，人们普遍认为，多次排便是储袋生活的一个普遍现象，应该包涵在IPS最终定义中，即使患者不认为症状令人烦恼，除非排便次数“过多”。对储袋生活的适应过程是术后康复治疗的关键组分，包括饮食和药物调节，但在调查的提出过程中可能会忽略这些问题。该小组认为，这些应该合并成一个调查的领域。所有参与者都认为肛周疼痛影响很大，这可能会导致投票分散，并与调查中其他形式的疼痛混淆。不完全排便模式(聚集性或节段性)被许多患者确定为功能的重要方面，但可能受到投票分散的影响。最后，尽管许多患者的生活质量、维系人际关系的能力、对亲密关系的感受等与手术前相比确实有所改善，仍然需要上述许多调节和适应，其改善与否仍应纳入作为今后储袋功能研究的核心研究终点。

4.最终共识会议

122名参与者(73%的患者、18%的外科医生、9%的胃肠病学家)参加了最终线上共识会议。讨论围绕已达成共识或被专题小组确定为重要的领域展开。详细讨论了可以合并的项目或组间有差异的项目。使用Zoom平台的实时投票用于确定是否达成共识，即70%的与会者投票赞成某项决议。采用幻灯片演示形式的视觉辅助工具，包括数据和患者参与者引用的图形表示，以确保会议中以患者为中心的声音。在每个领域的讨论中，患者都有机会分享对每个项目的意见。

5.回肠肛管储袋综合征（IPS）定义

科学委员会对共识会议进行了讨论总结。回肠肛门储袋的7种症状和7种调节/后果包含在最终共识声明中。最终，患者小组与参加共识会议的外科医生和胃肠病学利益相关者共同创造了术语“回肠肛管储袋综合征”(IPS)(即描述回肠末端储袋创建后的全部预期功能的综合症状，同时强调可能对储袋患者的生活质量产生负面影响并因此需要进行识别、教育和治疗的症状)。这些症状总结在图4中。每个症状和调节的完整定义，以及患者如何用自己的话描述这些症状的例子，在附录E中提供。对生活质量的实际影响(积极的、消极的或中性的)没有进行相关测量。

图4. PROPS最终Delphi研究的症状集和应对集。PROPS，patient reported outcomes after pouch surgery，储袋术后患者报告结局。

6.额外增加的核心研究终点

另外还有5项指标被确定为重要项目，但不在前述项目范围内，与会者建议将其作为未来研究的主题。这些包括:

1)性、性功能和功能障碍；风险和缓解。

2)受孕/怀孕/分娩风险。

3) 储袋炎的原因和治疗，以及其与正常或异常储袋功能的鉴别。

4)提供服务和储袋手术后长期随访的最佳实践。

5)术前适当的知情同意，包括储袋手术前后的咨询教育，缺乏对储袋患者的支持群体，被“治愈”后有被“遗忘”的感觉。

4、讨论

最近，基于有效试验的核心结局指标(COMET) [12]中概述的原则，产生以患者为中心的核心结果集合的议案越发流行起来。以患者为中心的核心结局集已被开发用于结肠直肠手术的几个主题，例如肛周克罗恩病瘘管病[13]和直肠癌手术后低位前切除术综合征[14]。这些结局集为理解治疗后患者的症状提供指导，并为改善这些恼人症状的研究建立基础。在目前的共识之前，还没有研究定义IPAA病患者所经历的综合症状。

PROPS Delphi共识研究是外科文献中首次以患者为中心的研究尝试，旨在确定患者认为储袋手术后哪些功能结果是重要的，从而定义了IPS的概念——回肠储袋特有的综合症状。我们采取的稳妥的方法学包括患者在研究设计、执行、参与和分析中的重要投入，并与外科医生、胃肠病学医生和专科护士的意见相平衡。最终，这一反复的过程确定了储袋功能的7种症状和7种后果，这些症状和后果是高度优先推荐的，并且应该是评估储袋功能的任何未来研究的核心，并对那些可致储袋患者生活质量恶化的项目进行进一步的研究。

我们的共识形成过程证实，与术前相比，许多接受回肠储袋术的患者生活质量有所改善。此外，我们的研究证实，以前研究关注的一些症状，如大便失禁、粪便污染、排便次数过多和排便急促，对患者很重要。然而，该研究还强调了在以前的研究中没有常规报告的几个额外的关键症状，包括不可预测的排便、肠功能模式的改变(节段性、聚集性、不完全排空)、夜间症状和肛周疼痛。最后——也是最重要的——储袋炎的患者报告说，在储袋手术后，他们不得不在行为、饮食和社会/情感方面做出多种调整或改变。这些适应可能是终身的，对充分理解患者的体验很重要。

以前的研究集中在临床医生(通常是研究储袋手术的外科医生)认为重要的任意一组功能结果上。在我们之前的文献回顾中，我们强调了典型的研究参数包括大便失禁、24小时大便次数、排便急促、漏便和抗腹泻药物的使用[8]。文献中已经描述了3个临床评分系统。Oresland评分[15]主要由外科医生在1989年以单臂方式开发，并在许多研究中用以分析储袋功能障碍的决定因素。第2个评分，即储袋功能评分(PFS)[16]，是为了评估患者报告的储袋功能而开发的，而用于得出袋功能评分症状的起始列表是由进行研究的外科医生创建的，同样包括24小时排便频率、夜间排便频率、失禁和止泻药物的使用作为主要领域。最后，使用由6名外科专家和10名随机选择的储袋患者组合生成的功能量化列表对1757名患者组成的队列创建了储袋功能障碍评分(PDS)[17]。在我们的文献回顾中，这一评分没有得到广泛应用，症状列表也不全面。

几乎所有评估结果和储袋功能评分的先前研究从根本上都都受到两个限制:(1)主要结果测量选择的异质性；和(2)家长式的、临床医生驱动的方法来研究具体症状。这是当前外科文献中的一个主要空白，因为我们知道临床医生认为什么症状对患者很重要的看法经常是不准确和错误的，特别是在储袋的患者中[9]。来自主要研究者机构的150多名患者的数据表明，大约50%的患者经历了不同程度的节段性和不完全排空，这些症状很少在储袋功能的研究中进行评估。总体而言， 很明显，用于定义储袋功能或功能障碍的结果不应由外科医生单方面决定，必须考虑患者和其他参与管理有储袋的UC患者的临床医生的意见，正如他们在PROPS共识研究中所做的那样。

关于这项研究的结果有几方面的局限性值得讨论。首先，招募病人是使用在线社交媒体策略完成的。虽然这有可能招募大量与CCF社交媒体存在互动的患者，但它也给活跃在在线社区的参与者带来了抽样偏倚，这对老年患者或社会经济背景较差的患者存在偏倚。这与IBD中心外科医生所知的更传统的招募病人的方法形成对比，这种方法也可能有内在的偏倚。尽管如此，我们认为我们的患者群体对他们的储袋有着广泛的体验和满意度，并且谈话没有被压倒性的积极或消极观点所主导。此外，虽然我们试图包括一个全面的起始列表，以及额外的患者建议项目，但一些重要的症状可能没有被讨论到。因此，最后一组症状/调节应被视为应研究的最低限度，可根据研究特征添加额外的症状。最后，我们没有就储袋炎或储袋失败呈现临床结果——重要的是，本研究的目的不是量化每种症状对与各种临床结果相关的生活质量的影响程度。主要目标是制定一份患者认为最重要的所有症状的综合清单。

现在，在PROPS研究中已经确定了储袋患者所经历的核心症状和调整，下一步是开发一个临床上有用的评分系统，该系统可以量化回肠肛管储袋患者所经历的症状的范筹和严重程度，以及它们与生活质量参数的相关性。该评分在理论上有助于识别那些储袋功能症状可能会对患者生活质量产生严重负面影响。建议的分数将有助于确定患有IPS的患者达到指定的阈值，并能够评估内科和外科干预的疗效，以改善IPS患者的生活质量。这项工作得到了克罗恩病和结肠炎基金会的额外支持，目前正在进行中。

致谢：作者感谢Lindsey Ruane 和 Cameron Hunt对这项研究的贡献。

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