【真的是把最高领导人的”四个最严“给贯彻歪了！转载】原料药杂质控制能否灵活处理？

原料药杂质控制能否灵活处理？

原创 戴绪霖 医药经济报 2021-02-12

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“两法”实施一周年

2019年8月26日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》经十三届全国人大常委会第十二次会议表决通过，目前施行超过1年，是时候总结实践经验了。

药品创新速度提高

新药品管理法亮点比较多，如建立健全药品追溯制度，建立药物警戒制度，鼓励和促进儿童用药的研制和创新予以优先审评审批，将临床试验由审批制改为到期默示许可制等。其中，影响最大、最深远的当属药品上市许可持有人制度。

药品上市许可持有人制度和药品批准文号制度的最大区别在于，前者将药品许可和药品生产许可分开，要求药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责，即承认药品的安全性、有效性和质量可控性来源于药品本身，药品质量源于药学研究、药理毒理研究和临床研究等设计质量；而后者要求药品批准文号持有人必须具备相应的生产条件，药品只能依附于生产者，生产成为主导。

在药品极度缺乏的年代，鼓励大家只要人员、厂房和设备、物料管理系统、文件系统、环境卫生等生产条件基本具备，就先将厂办起来，生产搞起来，迅速增加临床药品供应，是一个不错的办法，短时间内也确实摆脱了我国药品生产能力不足的问题。

然而，时至今日，我国药品生产能力已经不是不足，而是剩余。这时，适时将精力从生产转向研发，转向药品本身，正当其时，这就是药品管理法修订的背景。从这一年的施行效果来看还不错。新药品管理法施行后，我国药品创新速度迅速提高，据药渡数据统计，仅2020年12月，CDE受理国产化学注册1类新药共计33个受理号，涉及16个品种和14家企业，这在过去基本上是不可想象的。

审评审批体系升级

与此对应的是，药品审评审批体系升级，从过去的条块分割，原料药是原料药，辅料是辅料，包装材料是包装材料，制剂是制剂，各自独立审评审批，变成“国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评”。也就是说，药品质量是一个整体，药品上市许可持有人对药品质量负有整体责任，药品审评审批也变得更为科学。

众所周知，即使是同一个药品同一剂型，生产处方工艺不同，原料药质量就可能不同。同样的片剂，采用粉末直接压片法对原料药的晶型和颗粒度可能有严格要求，但若采用湿法制粒压片法对晶型和颗粒度就可能没什么要求。

也许正是基于此，欧美日等发达国家和地区对原料药和制剂都实行关联审评审批，所提交的DMF文件只有被制剂引用后才会启动审核程序，否则就只是登记留存。笔者认为，这不仅仅是简单地节约资源，避免将时间浪费在没人引用的资料上，而是一种科学的评价方式，即离开制剂就不能对原料药单独评价。

建议杂质控制更灵活

国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年 第56号）第九条，允许“仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，可进行单独审评审批”。有人认为，这与欧盟CEP证书类似，认为欧洲也允许对原料药单独审评审批。

从某种角度来看，欧盟原料药CEP确实相当于对原料药进行单独审评审批，但其审核的对象是已经纳入欧洲药典的品种，审的是是否符合药典要求，与是否在境内上市不相关。也就是说，欧盟是以药典为标准，而且CEP申报比较灵活，同一个品种可能有几个规格，如不同的颗粒度，分别做成几个姊妹文件，以适应不同的制剂需求。

从执行层面来看，我国原料药虽然采用登记制，但审评审批与过去的批准文号制没有太大差异，对杂质控制的要求不够灵活。笔者曾经提交的1个原料药品种有2个手性中心，起始物料确实存在杂志，可真正产生和除去手性杂质的关键步骤在第3步合成的温度，温度超过60℃，异构体杂质就会超过3%，而通过第4步HPLC制备，可以轻松地将3%的杂质降低到0.10%以内。CDE的审核意见要求，必须在起始物料中将其控制在0.5%以内。面对同样的情况，FDA和EDQM就不会提出类似要求。

新药品管理法施行1年来，我国在药品管理法律法规方面取得了巨大进步，相应的配套制度层出不穷，药品注册管理办法、药品生产监督管理办法、药品记录与数据管理要求（试行）、化学药品注册受理审查指南（试行）、突破性治疗药物审评工作程序（试行）、药品附条件批准上市技术指导原则（试行）、药物研发与技术审评沟通交流管理办法等，陆续出台，相信我国药品管理将越来越科学，越来越高效，我国制药工业也会越做越大，越做越强。

编辑：范晓艳

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真没想到，作为官媒的医药经济报，竟然遴选出此文中最尖锐的问题“望CDE能理性要求杂质控制”作为标题，可见业界饱受抠杂质之苦，连官媒都忍不住发声了。

此番作者敢于实名发表，想必是有绝对的专业自信，因为同样是针对原料药合成中的起始物料中的杂质量控制，作者申报欧美监管部门时就可以非常灵活（5%、10%均可），而申报至我国CDE时却要求需按照ICH、控制在0.5%以内（文中倒数第二段内容），“又不是终产品、有必要如此严苛吗？”，作者忍不住提出质疑。

近些年，部分体制内同仁把2016年1月、最高领导人提出的“用四个最严加强药品安全监管（系指最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责）”的精神给贯彻歪了、落实偏了，专业上用力过猛了、实操中走火入魔了。

何时能拨乱反正？众人均在翘首以盼……