FDA 远程索要超五百份记录，将更新远程监管评价流程

美国 FDA 监管事务办公室（ORA）在疫情期间已经在未现场检查的情况下对数百家药品生产场地的质量做出判断，FDA 助理局长 Elizabeth Miller 在 9 月 16 日 PDA/FDA 联合监管会议上的报告如是表示。

她指出，这为制药企业提供了一定程度的保证，即，在病毒广泛传播时，许多预期的批准并不会因无法检查而延误。尽管从总体上看，FDA 对于依赖视频技术进行虚拟工厂检查仍持谨慎态度，但是 FDA 仅通过远程文件审查完成了许多工作。

检查员对许多场地的评价是基于其依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第 704(a)(4) 条的要求所索取的记录做出的，该条法规由 2012 年 7 月通过的《FDA 安全与创新法案》增加，以加强对国外设施的监督。FDA 于 3 月 10 日暂停了除关键任务检查之外的所有境外检查，于 3 月 18 日暂停了国内检查。【WHO 宣布全球大流行，FDA 暂停境外检查和外部会议 2020/03/12】目前国内监督检查已于 7 月份恢复，但检查数量有限。【FDA 宣布恢复国内检查，那么国外检查呢？2020/07/16】Miller 表示，FDA 将把在待决使用者费目标日期之前进行的检查列为优先事项，“使用获益与风险计算将影响公共卫生和关键治疗药物可及性的因素考虑在内。”

许多行业人士呼吁 FDA 使用视频技术进行虚拟检查来填补空白，但是 FDA 在这方面的采纳速度很慢。【因为疫情警告信不能关闭怎么办？2020/07/03】但是，从 Miller 在 PDA/FDA 会议的演讲中分享的数字可以明显看出，FDA 广泛采用 704(a)(4) 的授权来代替检查或在检查之前索要记录。

到 8 月 31 日，FDA 已向制药生产设施发出了 424 项记录索要请求，其中 229 项针对国外场地，195 项针对国内场地。Miller 表示在 424 项记录索要请求中，有 111 项是为了支持申请审评而提出的。“到目前为止，这些记录索要请求已经产生了 77 个批准建议和 15 个拒绝建议。”她还指出，同一时期，FDA 向生物场地发出了 123 项记录索要请求，其中 15 项针对国外场地，108 项针对国内场地。

Miller 表示，行业通常能及时地回复 FDA 的记录索要请求，答复率为 95%。“行业反应迅速，并且总体上满足记录索要请求的响应时间框架。在某些情况下，我们会在合理的要求下予以延期。”

企业做出及时响应的原因之一可能是检查通过所能带来的好处，包括批准在市场上销售药品和生物制品申请，以及对生产工艺和分析技术的变更。另一个原因可能是响应失败或延迟所带来的风险，FDCA 第 501(j) 条所述，“若药品或器械在某一工厂、仓库或其他设施生产、加工、包装或贮存，而该工厂、仓库或设施的所有者、运营者或代理人延误、拒绝或限制检查，或拒绝允许进入或检查，则应将药品视为掺杂”。而不提供 FDA 根据 FD&CA 第 704(a)(4) 节要求的记录，可能会被视为限制检查。【FDA 何时能恢复检查，是否有权远程索要工厂文件记录？2020/06/26】

Miller 表示，“当企业拒绝回复记录索要请求时，FDA 可能会在法律授权下发起检查或采取其它行动。FDA 可能会在入境时扣留国外公司的产品而无需进行物理检查。”她表示，到目前为止，对远程记录索要请求的回复不充分已经导致 FDA 将两个场地列入了进口禁令 99-32。根据 501(j)条，进口禁令 99-32 是指“不经检查扣留来自拒绝 FDA 境外设施检查的公司产品”。2020 年 FDA 总共在该进口禁令中添加了 15 个场地，但目前并不清楚 Miller 所指的对远程记录索要请求回复不充分的场地是哪两个。

程序问题

由于 FDA 更加依赖记录索要请求来代替检查，而这一程序引发企业抱怨的一个方面是，无法关闭。但这可能会有所改变。现场检查一般以“无需采取后续措施（NAI）”或列有检查观察项的 483 表结束。而对于记录审查而言，没有类似的关闭指示。

FDA 通过电子邮件使用 4003 表索要记录。在收到记录后，FDA 按照《工作人员手册指南 9004.1 事先或代替药物检查的记录索要请求政策和程序》中阐述的过程，使用 4003a 表回复确认收到记录。Miller 指出，4003a 表确认“提供了已索要和已接收的所有记录的完整清单，并包括相关文字说明我们已经审查了所提供的记录，目前我们没有其它要求。”Miller 也承认“我们知道企业对我们提出了更加正规化的流程要求，我们会进一步详细说明结果，FDA 内部正在考虑这一点。”

Miller 表示，FDA 已经启动一项计划，对于 704(a)(4) 法律授权“未明确适用”的计划使用远程监管评价。这项工作重点关注企业被要求在其现场保存以供 FDA 审查的记录。Miller 表示，“在某些情况下，如果发现可能会危及健康的情况，FDA 将进行现场检查。如果不能立即进行现场检查，FDA 可能会采取其它行动来保护公众。”例如，“在批准前的情景下，远程监管评价可能会导致不批准、延迟批准或要求提供更多信息。”Miller 指出 , FDA 正在依赖来自远程评价的信息来确定现场检查的优先级并帮助 FDA 资源和精力。

Miller 表示，ORA 已经在其生物制品、药品和生物研究计划中开发了模板和程序，以确保一致的实施。但是随着大流行的到来 , ORA 正在做更多工作来改善远程评价流程。Miller 表示，“我们将继续完善新的操作程序 , 并且 FDA 内部的工作组将继续努力，对下一财年扩大评价和工作计划。将从 10 月份开始使用新的远程评价流程。”

整理：识林-椒