桥本甲状腺炎的精准治疗

桥本甲状腺炎的精准治疗</?xml:namespace>

摘要  桥本甲状腺炎是常见的自身免疫性甲状腺疾病，其临床表现多样，进程各异，可导致甲状腺功能改变、甲状腺肿大和甲状腺结节，即使是甲状腺功能正常的患者也有诸多临床症状，易伴发肿瘤及其他自身免疫性疾病，同时影响女性生殖健康。本病目前尚无法根治，主要是对症处理和阻止病情进展。由于患者的病情程度不同，症状复杂多变，在长期的治疗过程中存在不够精准的问题，须针对每一个患者的具体病情从甲状腺功能、甲状腺肿及甲状腺结节、伴发疾病、妊娠期和产后等不同方面进行精准治疗。

关键词  桥本甲状腺炎；自身免疫性甲状腺疾病；精准治疗

     桥本甲状腺炎（HT）是常见的自身免疫性甲状腺疾病，由自身免疫监控缺陷导致其临床表现多样，临床进程各异。可导致甲状腺功能改变、甲状腺肿大和甲状腺结节，即使是甲状腺功能正常的患者也有诸多临床症状，易伴发肿瘤及其他自身免疫性疾病，同时影响女性生殖健康[1]。因为《中国甲状腺疾病诊治指南》中的HT诊治指南[2]制定较早（2008年），新版指南尚未**，2008年指南推荐甲状腺功能正常的患者不治疗，亚临床甲状腺功能减退（亚临床甲减）者促甲状腺激素（TSH）在正常上限两倍以上才开始治疗。近年来随着HT的发病机制和疾病进程的进一步研究，对于2008年指南中的有些建议存在争议，如TSH在正常上限两倍以内的亚临床甲减的治疗、甲状腺功能正常的患者诸多临床症状的处理、甲状腺功能减退症（甲减）用左甲状腺素（L-T4）替代治疗不满意等。精准医学是目前医学界的新观念和新技术，我们认为对HT这一目前尚无法根治的慢性疾病的处理，须根据精准医学的理念，针对每一个患者的具体病情进行精准治疗，浅述如下。

1 甲状腺功能方面的精准治疗

HT在确诊时甲状腺功能约5%的患者是甲状腺功能亢进症（甲亢），20%的甲减，其余大多数功能可正常，少数为亚临床甲亢或亚临床甲减。但是随着病情的发展，最终的结果都是甲减。

 1.1  桥本甲亢  桥本甲亢是一种病理诊断，患者具有HT和Graves病的病理特征，同时存在高水平的甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和TSH受体抗体（TRAb）。早期临床表现和Graves甲亢无法区分，但是3-24个月会演变成甲减。桥本甲亢可用抗甲状腺药物治疗，患者对药物反应敏感，易出现甲减，宜小剂量开始，定期检查甲状腺功能，及时调整药物。HT因甲状腺滤泡细胞的炎症破坏而出现的一过性甲状腺毒症，随着甲状腺的破坏进一步发展，可出现甲状腺功能正常，最终导致甲减。HT一过性甲状腺毒症不用抗甲状腺药物治疗，可用盐酸普萘洛尔对症治疗。

1.2  桥本甲减   桥本甲减须终身应用L-T4替代治疗，治疗的目标是血清的TSH、总甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）水平维持在正常范围，甲减的症状和体征消失[3]。L-T4的剂量要个体化，根据患者的年龄、体重和病情程度而定。儿童剂量较高，为2.0 ug/（kg·d），老年患者剂量较低，为1.0 ug/（kg·d）。成年人1.6-1.8 ug/（kg·d），大约50-200 ug/d，平均125 ug/d[3]。但是即使达到完全替代剂量，部分患者仍然会有如怕冷、疲乏、浮肿、便秘等诸多症状持续存在。其原因可能是除血清的甲状腺激素水平决定甲状腺激素在靶组织的作用以外，还包括甲状腺激素转运体和脱碘酶的局部表达和活性。而且L-T4单独治疗不能保证所有组织中甲状腺激素水平同时都正常，甲减患者所有组织中甲状腺激素同时都正常需要血TSH、FT4、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）以及FT4/FT3比例均在参考值范围，正常人甲状腺组织生理性的T4/总三碘甲腺原氨酸（T3）的比例为13/1—14/1。有25%—32%的甲减患者在应用L-T4治疗时，需要血T4达到正常参考值上线甚至高于正常值以使T3、TSH以及促甲状腺激素释放激素的反馈正常[4]。

1.3  甲状腺功能正常的HT   部分HT患者甲状腺功能正常，指南推荐无明显压迫症状、轻度弥漫性甲状腺肿者，可随诊观察勿需特殊治疗[2]。但是HT作为自身免疫性甲状腺疾病，即使甲状腺功能正常，仍然会有如甲状腺肿或结节、怕冷、疲乏、浮肿、肌肉关节疼痛、便秘等诸多症状存在[5]，同时本病易伴发肿瘤及其他自身免疫性疾病以及影响女性生殖健康。而且HT一般不会自愈，随着病情的发展，最终都会导致甲减，甲状腺肿大及压迫症状也会进一步加重。所以对于甲状腺功能正常的HT也要积极治疗，主要是通过改善患者的自身免疫状态，避免出现不可逆的甲减以及改善临床症状。目前临床常用的有L-T4、硒制剂、糖皮质激素以及中药治疗[6]。L-T4治疗可以升高FT4、FT3降低TSH、TPOAb、TgAb水平，改善临床症状。L-T4治疗要定期检查甲状腺功能，维持FT4、FT3在正常范围，将TSH控制在参考范围偏低值。老年人一般不用L-T4治疗，L-T4治疗的时间需进一步探讨，我们认为TPOAb、TgAb正常可停药观察。对于硒缺乏的患者，补硒可以降低TPOAb、TgAb水平，改善自身免疫状态。糖皮质激素一般不全身应用，主要是甲状腺局部注射地塞米松。中药治疗是目前研究的热点，中医根据患者的具体情况辨证论治，常用益气化瘀的方法可有效改善临床症状，降低抗体[6]。

1.4  亚临床甲亢和亚临床甲减   HT导致的亚临床甲亢可不处理。我国成人甲状腺功能减退症诊治指南[3] 推荐TSH≥10mU/L应用L-T4治疗。对于TSH＜10mU/L的亚临床甲减，伴甲减症状、TPOAb阳性、甲状腺肿大、冠心病、糖尿病、血脂异常等，应予L-T4治疗。绝大多数HT患者TPOAb阳性及甲状腺肿大，即使甲状腺功能在正常范围内的HT患者也有诸多临床症状，HT最终结果是甲减，权衡利弊，除高龄患者以外，HT亚临床甲减均应L-T4治疗。

2  甲状腺肿及甲状腺结节的精准治疗

HT导致甲状腺组织结构改变的因素主要是淋巴细胞侵润、TSH对甲状腺细胞的促生长作用、TPOAb、TgAb对甲状腺细胞的损害等。90%患者出现甲状腺肿大，少数患者甲状腺萎缩。甲状腺肿大的用L-T4治疗，将TSH抑制在正常下限，可消肿或阻止肿大加重。长期的甲状腺肿大最终会形成结节，对＞1cm的结节须做甲状腺细针穿刺活检来判定其良恶性质。甲状腺结节的手术适应证为：恶性或疑似恶变者；结节较大，局部压迫症状明显，如吞咽、呼吸困难，声音嘶哑、咳嗽等。良性结节用L-T4治疗将TSH抑制到0.3mU/L，可防止结节生长。抑制到TSH水平低于0.1mU/L时结节缩小明显，但是长期的抑制治疗要考虑心律失常及骨质疏松的风险[7]。

3  HT的伴发疾病

3.1  HT伴发肿瘤  HT患者肿瘤发生率显著升高，最常见的是伴发甲状腺乳头状癌（PTC），有研究认为HT可能是PTC的癌前病变阶段，两者间存在一些共同的分子通路改变，以及高碘、免疫缺陷、TSH升高、淋巴细胞侵润等共同病因的作用[8]。甲状腺外癌的发生率亦显著升高，如乳腺、子宫、卵巢、肾脏、血液系统、直肠等器官恶性肿瘤的发生率显著升高[9]，恶性肿瘤须手术治疗。基于甲状腺癌的惰性生物学特性，美国《2015甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[10]推荐对于＜1cm的PTC采取不确诊、不手术、不放疗的原则，密切观察其发展变化，一旦＞1cm或局部压迫症状明显，可手术治疗。但是根据我国国情，目前对于确诊的＜1cm PTC还是手术治疗。

3.2  HT伴发其他自身免疫性疾病   HT是自身免疫性疾病，由于自身免疫缺陷的共同作用机制，HT易伴发其他自身免疫性疾病。主要有甲状腺眼病、肾病综合症、自身免疫性肝病、自身免疫性胃炎、恶性贫血、血小板减少性紫癜、Ⅰ型糖尿病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多囊卵巢综合症、干燥综合症、多发性硬化症、重症肌无力、IgG4相关性疾病、Addison病、性腺机能减退、乳糜泻、疱疹样皮炎、白癫疯、桥本脑病等[9]。上述疾病在治疗HT的基础上，根据具体情况对症处理，大多数疾病须应用糖皮质激素治疗。

4  妊娠期和产后HT患者的精准治疗

   HT影响妊娠女性健康和妊娠结局，甲减及甲状腺功能正常单纯TPOAb阳性除导致不孕、流产等不良妊娠结局以外，还可导致后代智力和运动发育受损[11]。L-T4对妊娠和哺乳均安全，是治疗妊娠、哺乳及准备妊娠女性的首选制剂。妊娠期甲状腺疾病的诊断和治疗应采用妊娠期TSH特异性参考范围，孕早、中、晚期分别为0.1-2.5、0.2-3.0、0.3-3.0 mU/L。准备妊娠的HT甲减患者须将TSH控制在0.1-2.5mU/L后怀孕，怀孕以后L-T4的剂量要增加25%—30%，产后降至孕前剂量。妊娠期甲减L-T4起始剂量为50-100ug/d，或2.0-2.4 ug/（kg·d）。L-T4治疗后2周复查甲状腺功能，根据患者的耐受程度增加剂量，稳定后2-6周检查甲状腺功能，根据检查结果调整剂量，尽快达标。

5  讨论 

   由于 HT患者病情的严重程度、病程的不同阶段、个体差异等，特别是学术界对于甲状腺功能正常的HT以及TSH＜10mU/L的亚临床甲减的治疗存在争议，导致临床上对于HT的治疗不够精准。精准医学是根据患者不同的基因型、代谢状态、生活方式及环境，为其制定最合理的治疗及预防方案[12]。近年来随着HT的发病率逐年提高，对于HT这一目前尚无法根治的慢性疾病，应引入精准医学理念，从甲状腺功能、甲状腺肿及甲状腺结节、HT的伴发疾病、妊娠期和产后等不同方面，针对每一个患者的具体病情进行精准治疗，缓解临床症状，阻止其发展，达到维护人们健康的目的。

参考文献

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[7] 中华医学会内分泌学分会，中华医学会外科学分会内分泌学组，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，等. 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J]. 中华内分泌代谢杂志，2012,28（10）: 779-797.

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[11]中华医学会内分泌学分会，中华医学会围产医学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（5）：354-371.

[12] 王冬，Frank B.Hu. 从精准医学到精准公共卫生[J].中华内分泌代谢杂志，2016,32（9）：711-715.