TRAIL诱导凋亡机制的研究进展
发布于 2004-11-07 · 浏览 1266 · IP 江苏江苏
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TRAIL诱导凋亡机制的研究进展
>> 摘要：TRAIL是新近发现的TNF家族的新成员，能选择性诱导肿瘤细胞凋亡对正常组织无明显损伤而成为目前研究的热点，本文综述了近年来TRAIL 诱导凋亡机制的进展，认为TRAIL途径在诱导肿瘤细胞凋亡中具有重要的意义。
>
> 细胞凋亡或程序性死亡是基因控制的细胞自主性死亡过程，它与组织器官的发育、机体的生理活动、疾病的发生及细胞癌变有着密切的关系。已知多种因素参与诱导和抑制细胞凋亡，而细胞表面的受体和配体相互作用在诱导凋亡中起主导作用。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis inducing ligand TRAIL)是近几年来发现的肿瘤坏死因子家族新成员，但TRAIL与TNF及FasL有所不同的是TRAIL能强烈地促使肿瘤细胞发生凋亡而不对正常组织产生毒性效应，这一特性预示着TRAIL在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景，本文就TRAIL及其受体的结构和诱导凋亡机制的新进展做一综述。
> 1. TRAIL及其受体的结构与功能
> TRAIL基因最早于1995年Wiley等[1]在检索EST时首次发现并克隆成功的，并分析出人的 TRAIL基因的cDNA全长（1769bp）序列。TRAIL基因定位于染色体3q26，TRAIL在人体多种组织中可以检测到，包括外周血淋巴细胞、脾、甲状腺、卵巢、小肠和胎盘。TRAIL与TNF家族FasL/CD95/Apo-1L具有较高的同源性（23.2%），TRAIL蛋白是一种Ⅱ型糖蛋白，分为细胞外C端区域、跨膜区、胞内N端区域三个部分，其C末端的胞外区与TNF家族的其它成员具有较高的同源性。但进一步研究发现，TRAIL并不是通过结合已知的Fas及其他肿瘤坏死因子受体来引起靶凋亡的，因此人们猜想必然存在的特异性受体。果然不出所料，人们在随后的研究中发现了的五个特异性受体。[2-5]
> 目前，TRAIL已确定有五种受体：TRAIL-R1/DR4、TRAIL-R2/DR5、TRAIL-R3/DcR1、TRAIL-R4/DcR2和OPG。按其功能和结构可分为三类：(1)死亡受体：DR4和DR5；(2)诱骗受体：DcR1和DcR2；(3)可溶性受体OPG。TRAIL五种受体均定位于8q21-22，五种基因紧密相连，可能表明它们有共用相同的调控区，但在8号染色体上均未发现编码的TNF受体超家族的其他成员。五种受体均属于I型糖蛋白，具有结构相似的细胞外区域，但胞质区具有较大的变异，从而导致它们的功能各不相同。
> 1.1 死亡受体 (DR4和DR5)
> DR4由468个氨基酸组成,在胞外区108~266aa残基之间有富含两个Cys(半胱氨酸)的重复序列，227~245aa为跨膜区，胞内区含有一个由70aa组成的死亡区域(death domain DD)，与TNFR、FasL等DD具有高度同源性，能够与TRAIL结合形成复合体而被激活，传导凋亡信息至胞质内，激活胱天蛋白酶(caspase)系统最终引起细胞凋亡，故称为死亡受体。主要表达于脾、外周血淋巴细胞、小肠和胸腺。DR4过度表达时可不依赖相应的配体而直接诱导凋亡[2]。
> DR5由411个氨基酸组成，在功能结构上与DR4极为相似。胞外区84~179aa为富含两个Cys的重复序列，184~206aa为跨膜区，胞内区含有70aa的DD，DR5的胞外区中重复序列胞内区DD与DR4相应部分的同源性分别为66%和64%，主要表达于胎儿的肝、肺、成人的外周血淋巴细胞、卵巢、脾、肝、肺等组织。DR5过度表达时能不经过TRAIL途径直接诱导Hela细胞凋亡，而不依赖相应配体[3]。
> 1.2 诱骗受体（DcR1和DcR2）
> 包括DcR1和DcR2。DcR1含有259aa，DcR1通过糖基磷脂酚肌醇（glycsy-phosphatidylinositol GPI）形式固定于细胞表面蛋白，1~236aa为胞外区，237~259aa为跨膜区，无胞内区，DcR1胞外区域同DR4、DR5分别有69%和52%的同源性，由于没有胞内区DD，故虽能与TRAIL结合而不能诱导细胞凋亡，因此被称为“诱骗”受体。DcR1广泛高表达于人体各种正常组织中。DcR2是由386aa组成的，氨基酸序列与前三者有58%~70%的同源性，胞内区有155aa组成，但只占整个DD分子的1/3，无完整DD结构，因而缺乏诱导凋亡的功能。诱骗受体的表达可以减弱TRAIL在哺乳动物细胞中的诱导凋亡功能[3,4]。
> 1.3 可溶性受体OPG(osteoprotegerin)．
> OPG由401aa组成，是一种特殊的受体[5]。以分泌型的糖蛋白型式存在，通过与DR4、DR5竞争性地结合TRAIL来抑制其诱导细胞凋亡的功能。在体内OPG具有抑制破骨和增加骨密度的功能。体外实验表明OPG能够抑制TRAIL诱导细胞凋亡，反过来，TRAIL也能够阻断它的抑制破骨细胞发生的作用，可见OPG与TRAIL是相互调节的[6]。
> 2. TRAIL诱导细胞凋亡机制
> 目前对TRAIL诱导的凋亡通路还没有完全研究清楚。研究表明，TRAIL通过两条不同的信号通路调控凋亡，其一是通过caspase传导调控信号，其二是通过活化NF-κB进行基因诱导调控。
> 死亡受体DR4、DR5分子中的死亡结构域有相互聚集的倾向，TRAIL与其胞外部分结合后将其激活，使其死亡结构域相互聚集，并进一步通过同嗜作用招募FADD（Fas-associated death domain protein），FADD是一个含有“死亡结构域DD”和“死亡效应结构域（death effecter domain DED）”的接头蛋白，FADD一端含DD能与死亡受体结合，另一端含DED与caspase-8的相应区域结合，活化的FADD刺激有起始效应的caspase-8和caspase-10，使其活化，再活化下游的效应胱天蛋白酶分子caspase-3、caspase-7而启动级联反应，不断地传递和放大凋亡信号，从而引发对TRAIL敏感的细胞发生大量、快速的凋亡。效应caspase被激活后激发凋亡效应。目前认为，线粒体处于凋亡控制的中心地位。细胞在出现明显的核凋亡之前，线粒体通过膜通透性转换孔（permeability transition pores，PT）实现跨膜电位丢失。线粒体膜通透性转换发生后，细胞色素C （cyt-c）、凋亡诱导因子（AIF）等caspase激活剂得以释放。细胞色素C通过与caspase-9结合，进而激活caspase-3而导致多种核酸内切酶的激活，可以反过来通过介导bcl-2蛋白的酶解而影响线粒体膜的通透性。线粒体的其他改变还包括ATP合成减少，Ca2+外流，谷胱甘肽减少、活性氧（ROS）增多几线粒体内的多种核酸内切酶释放等，导致细胞凋亡。应用胱天蛋白酶抑制剂ZVAD-fmk、crmA和caspase-8、caspase-10的显性负性突变子能明显抑制TRAIL诱导的凋亡[7]，亦表明caspase-8可能是TRAIL凋亡通路中最早被激活的胱天蛋白酶分子。关于是否存在接头分子FADD、TRADD存在颇多争议，但越来越多的证据表明TRAIL凋亡信号的传导必须通过FADD再传入胞浆的下游分子，这点与TNF家族的其他成员传导途径相同。Kuang等[8]人将人DR4、DR5和鼠DR4、DR5分别转染FADD缺失的鼠FADD（-/-）纯合子胚胎纤维母细胞（MEF），发现MEF对TRAIL表现耐受，而相应的杂合子FADD（+/-）细胞对TRAIL表现敏感，证实FADD是TRAIL凋亡信号传导通路中的必需分子。对于TRADD是否参与TRAIL介导的凋望信号传导通路，尚处于争论阶段，Chaudhary[9]和Schneider[10]等认为DR4、DR5通过与TRADD特异性的结合形成复合体而招募FADD启动caspase途径。而Pan[2]的研究表明TRAIL信号传导不依赖于TRADD参与。
> NF-κB是一类重要的核转录因子，其生物学功能极其复杂，在不同的细胞凋亡中表现出阻断或促进凋亡的截然相反的功能。TRAIL与相应受体结合可在转录水平上诱导抗凋亡基因的表达，从而抑制TRAIL的凋亡途径。TRAIL与DR4、DR5、DcR2结合后，能招募FADD、TRADD、RIP（receptor interacting protein 受体作用蛋白）形成复合体，上调IкB（TNF receptor-associate factor-2）表达，后者激活NIK，从而启动TRAF2-NIK- IкB激酶α/β级联介导反应而不依赖MEKK1，TRAF2与NIK相互作用后激活IKKα/β，使IкB磷酸化，随后降解，NF-κB得以释放，诱导抗凋亡蛋白c-IAP1（inhibitor apoptosis protein-1 ）、c-IAP2、IEX-1L（X-linked IAP）等表达[11]。研究表明，NF-κB在多种肿瘤细胞中和耐受TNF-α、TRAIL的细胞中高表达。Wajant等[12]用Fas单克隆抗体及TRAIL刺激Hela细胞后同时诱发了细胞凋亡和 NF-κB的激活，抑制caspase分子可以阻断但不能阻断NF-κB的激活，证明NF-κB旁路与caspase活化链在胞内受体近端已经分叉。Hu等[13]的研究表明RIP是TRAIL活化的NF-κB通路中的关键分子，但它不参与TRAIL介导的凋亡信号转导途径，NF-κB激活并不能抑制TRAIL诱导的细胞凋亡。Jeremias等[14]研究表明抑制NF-κB的活性可以增加细胞对TRAIL的敏感性。
> 3. 展望
> TRAIL自从问世以来就倍受关注，它能选择性地诱导肿瘤细胞凋亡同时对正常组织无明显的细胞毒性的特性成为治疗肿瘤的理想基因。如果能够将TRAIL基因安全、有效地导入肿瘤组织中，诱导肿瘤细胞凋亡，就可以达到治疗肿瘤的目的。这种安全、有效的基因治疗肿瘤的方法存在着潜在的应用前景。随着对TRAIL凋亡途径研究的不断深入，分子生物学技术不断发展，已经掌握了一些理论基础和技术，但TRAIL在体内和临床应用方面的问题还需进一步的研究。
>
>
> 参考文献
> 1 Wiley SR，Schooley K，Smolak PJ，et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis[J]. Immunity，1995，3（6）：673~682
> 2 Pan G，O，Rourke K，Chinnaiyan A M，et al. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL[J]. Science，1997，276（5309）：111~113
> 3 Sheridan J P，Marsters S A，Pitti R M，et al.Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptor[J]. Science，1997，277（5327）：818~821
> 4 Deli-Esposti M A，Smolak P J，Walczak H，et al. Cloning and characterization of TRAIL-R3，a novel member of the emerging TRAIL receptor family[J]. J Exp Med，1997，186（7）：1165~1170
> 5 Emery J G，Mcdonnell P，Burke M B，et al. Osteoprotegerin is a receptor for the cytotoxic ligand TRAIL[J]. J Biol Chem，1998，273（23）：14363~14367
> 6 Simonet W S，Lacey D L，Dunstan C R，et al. Osteoprotegerin：a novel secreted protein involved in the regulation of bone density[J] . Cell，1997，89（2）：309~319
> 7 Kischkel F C，Lawrence D A，Chuntharapai A，et al. Apo2L/TRAIL-dependent recruitment of endogenous FADD and caspase-8 to death receptors 4 and 5[J]. Immunity，2000，12（6）：611~620
> 8 Kuang A A，Diehl G E，Zhang J ，et al. FADD is required for DR4 and DR5-mediated apoptosis：lack of trail-induced apoptosis in FADD-deficient mouse embryonic fibroblasts[J]. J Biol CheM，2000，275（33）：25065~25068
> 9 Chaudhary P M，Eby M，Jasmin A et al. Death receptor 5，a new member of the TNFR family，and DR4 induce FADD-dependent apoptosis and activate the NF-kappaB pathway[J]. Immunity，1997，7（6）：821~830
> 10 Schneider P，Thome M ，Burns K，et al. TRAIL receptors 1 （DR4）and 2（DR5） signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kappaB[J]. Immunity，1997，7（6）：831~836
> 11 Wilekes G K，Kulms D，Luger T A，et al. IL-1 protects keratinocytes from TRAIL and CD95-induced apoptosis but not from UV radiation-induced apoptosis[J]. J Biol Chem，1999，274（41）：28916~28924
> 12 Wajant H，Haas E，Schwenzer R，et al. Inhibition of death receptor mediated gene induction by a cycloheximide-sensitive factor occurs at the level of or upstream of Fas-associated death domain protein（FADD）[J]. J Biol Chem，2000，275（32）：24357~24366
> 13 Hu W H，Johnson H，Shu H B，et al. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptors signal NF-kappaB and JNK activation and apoptosis through distinct pathway[J]. J Biol Chem，1999，274（43）：30603~30610
> 14 Jeremias I，Herr I，Boehler T，et al. TRAIL/Apo-2-ligand-induced apoptosis in human T cell[J]. Eur J Immunol，1998，28（1）：143~152
>> 摘要：TRAIL是新近发现的TNF家族的新成员，能选择性诱导肿瘤细胞凋亡对正常组织无明显损伤而成为目前研究的热点，本文综述了近年来TRAIL 诱导凋亡机制的进展，认为TRAIL途径在诱导肿瘤细胞凋亡中具有重要的意义。
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> 细胞凋亡或程序性死亡是基因控制的细胞自主性死亡过程，它与组织器官的发育、机体的生理活动、疾病的发生及细胞癌变有着密切的关系。已知多种因素参与诱导和抑制细胞凋亡，而细胞表面的受体和配体相互作用在诱导凋亡中起主导作用。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis inducing ligand TRAIL)是近几年来发现的肿瘤坏死因子家族新成员，但TRAIL与TNF及FasL有所不同的是TRAIL能强烈地促使肿瘤细胞发生凋亡而不对正常组织产生毒性效应，这一特性预示着TRAIL在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景，本文就TRAIL及其受体的结构和诱导凋亡机制的新进展做一综述。
> 1. TRAIL及其受体的结构与功能
> TRAIL基因最早于1995年Wiley等[1]在检索EST时首次发现并克隆成功的，并分析出人的 TRAIL基因的cDNA全长（1769bp）序列。TRAIL基因定位于染色体3q26，TRAIL在人体多种组织中可以检测到，包括外周血淋巴细胞、脾、甲状腺、卵巢、小肠和胎盘。TRAIL与TNF家族FasL/CD95/Apo-1L具有较高的同源性（23.2%），TRAIL蛋白是一种Ⅱ型糖蛋白，分为细胞外C端区域、跨膜区、胞内N端区域三个部分，其C末端的胞外区与TNF家族的其它成员具有较高的同源性。但进一步研究发现，TRAIL并不是通过结合已知的Fas及其他肿瘤坏死因子受体来引起靶凋亡的，因此人们猜想必然存在的特异性受体。果然不出所料，人们在随后的研究中发现了的五个特异性受体。[2-5]
> 目前，TRAIL已确定有五种受体：TRAIL-R1/DR4、TRAIL-R2/DR5、TRAIL-R3/DcR1、TRAIL-R4/DcR2和OPG。按其功能和结构可分为三类：(1)死亡受体：DR4和DR5；(2)诱骗受体：DcR1和DcR2；(3)可溶性受体OPG。TRAIL五种受体均定位于8q21-22，五种基因紧密相连，可能表明它们有共用相同的调控区，但在8号染色体上均未发现编码的TNF受体超家族的其他成员。五种受体均属于I型糖蛋白，具有结构相似的细胞外区域，但胞质区具有较大的变异，从而导致它们的功能各不相同。
> 1.1 死亡受体 (DR4和DR5)
> DR4由468个氨基酸组成,在胞外区108~266aa残基之间有富含两个Cys(半胱氨酸)的重复序列，227~245aa为跨膜区，胞内区含有一个由70aa组成的死亡区域(death domain DD)，与TNFR、FasL等DD具有高度同源性，能够与TRAIL结合形成复合体而被激活，传导凋亡信息至胞质内，激活胱天蛋白酶(caspase)系统最终引起细胞凋亡，故称为死亡受体。主要表达于脾、外周血淋巴细胞、小肠和胸腺。DR4过度表达时可不依赖相应的配体而直接诱导凋亡[2]。
> DR5由411个氨基酸组成，在功能结构上与DR4极为相似。胞外区84~179aa为富含两个Cys的重复序列，184~206aa为跨膜区，胞内区含有70aa的DD，DR5的胞外区中重复序列胞内区DD与DR4相应部分的同源性分别为66%和64%，主要表达于胎儿的肝、肺、成人的外周血淋巴细胞、卵巢、脾、肝、肺等组织。DR5过度表达时能不经过TRAIL途径直接诱导Hela细胞凋亡，而不依赖相应配体[3]。
> 1.2 诱骗受体（DcR1和DcR2）
> 包括DcR1和DcR2。DcR1含有259aa，DcR1通过糖基磷脂酚肌醇（glycsy-phosphatidylinositol GPI）形式固定于细胞表面蛋白，1~236aa为胞外区，237~259aa为跨膜区，无胞内区，DcR1胞外区域同DR4、DR5分别有69%和52%的同源性，由于没有胞内区DD，故虽能与TRAIL结合而不能诱导细胞凋亡，因此被称为“诱骗”受体。DcR1广泛高表达于人体各种正常组织中。DcR2是由386aa组成的，氨基酸序列与前三者有58%~70%的同源性，胞内区有155aa组成，但只占整个DD分子的1/3，无完整DD结构，因而缺乏诱导凋亡的功能。诱骗受体的表达可以减弱TRAIL在哺乳动物细胞中的诱导凋亡功能[3,4]。
> 1.3 可溶性受体OPG(osteoprotegerin)．
> OPG由401aa组成，是一种特殊的受体[5]。以分泌型的糖蛋白型式存在，通过与DR4、DR5竞争性地结合TRAIL来抑制其诱导细胞凋亡的功能。在体内OPG具有抑制破骨和增加骨密度的功能。体外实验表明OPG能够抑制TRAIL诱导细胞凋亡，反过来，TRAIL也能够阻断它的抑制破骨细胞发生的作用，可见OPG与TRAIL是相互调节的[6]。
> 2. TRAIL诱导细胞凋亡机制
> 目前对TRAIL诱导的凋亡通路还没有完全研究清楚。研究表明，TRAIL通过两条不同的信号通路调控凋亡，其一是通过caspase传导调控信号，其二是通过活化NF-κB进行基因诱导调控。
> 死亡受体DR4、DR5分子中的死亡结构域有相互聚集的倾向，TRAIL与其胞外部分结合后将其激活，使其死亡结构域相互聚集，并进一步通过同嗜作用招募FADD（Fas-associated death domain protein），FADD是一个含有“死亡结构域DD”和“死亡效应结构域（death effecter domain DED）”的接头蛋白，FADD一端含DD能与死亡受体结合，另一端含DED与caspase-8的相应区域结合，活化的FADD刺激有起始效应的caspase-8和caspase-10，使其活化，再活化下游的效应胱天蛋白酶分子caspase-3、caspase-7而启动级联反应，不断地传递和放大凋亡信号，从而引发对TRAIL敏感的细胞发生大量、快速的凋亡。效应caspase被激活后激发凋亡效应。目前认为，线粒体处于凋亡控制的中心地位。细胞在出现明显的核凋亡之前，线粒体通过膜通透性转换孔（permeability transition pores，PT）实现跨膜电位丢失。线粒体膜通透性转换发生后，细胞色素C （cyt-c）、凋亡诱导因子（AIF）等caspase激活剂得以释放。细胞色素C通过与caspase-9结合，进而激活caspase-3而导致多种核酸内切酶的激活，可以反过来通过介导bcl-2蛋白的酶解而影响线粒体膜的通透性。线粒体的其他改变还包括ATP合成减少，Ca2+外流，谷胱甘肽减少、活性氧（ROS）增多几线粒体内的多种核酸内切酶释放等，导致细胞凋亡。应用胱天蛋白酶抑制剂ZVAD-fmk、crmA和caspase-8、caspase-10的显性负性突变子能明显抑制TRAIL诱导的凋亡[7]，亦表明caspase-8可能是TRAIL凋亡通路中最早被激活的胱天蛋白酶分子。关于是否存在接头分子FADD、TRADD存在颇多争议，但越来越多的证据表明TRAIL凋亡信号的传导必须通过FADD再传入胞浆的下游分子，这点与TNF家族的其他成员传导途径相同。Kuang等[8]人将人DR4、DR5和鼠DR4、DR5分别转染FADD缺失的鼠FADD（-/-）纯合子胚胎纤维母细胞（MEF），发现MEF对TRAIL表现耐受，而相应的杂合子FADD（+/-）细胞对TRAIL表现敏感，证实FADD是TRAIL凋亡信号传导通路中的必需分子。对于TRADD是否参与TRAIL介导的凋望信号传导通路，尚处于争论阶段，Chaudhary[9]和Schneider[10]等认为DR4、DR5通过与TRADD特异性的结合形成复合体而招募FADD启动caspase途径。而Pan[2]的研究表明TRAIL信号传导不依赖于TRADD参与。
> NF-κB是一类重要的核转录因子，其生物学功能极其复杂，在不同的细胞凋亡中表现出阻断或促进凋亡的截然相反的功能。TRAIL与相应受体结合可在转录水平上诱导抗凋亡基因的表达，从而抑制TRAIL的凋亡途径。TRAIL与DR4、DR5、DcR2结合后，能招募FADD、TRADD、RIP（receptor interacting protein 受体作用蛋白）形成复合体，上调IкB（TNF receptor-associate factor-2）表达，后者激活NIK，从而启动TRAF2-NIK- IкB激酶α/β级联介导反应而不依赖MEKK1，TRAF2与NIK相互作用后激活IKKα/β，使IкB磷酸化，随后降解，NF-κB得以释放，诱导抗凋亡蛋白c-IAP1（inhibitor apoptosis protein-1 ）、c-IAP2、IEX-1L（X-linked IAP）等表达[11]。研究表明，NF-κB在多种肿瘤细胞中和耐受TNF-α、TRAIL的细胞中高表达。Wajant等[12]用Fas单克隆抗体及TRAIL刺激Hela细胞后同时诱发了细胞凋亡和 NF-κB的激活，抑制caspase分子可以阻断但不能阻断NF-κB的激活，证明NF-κB旁路与caspase活化链在胞内受体近端已经分叉。Hu等[13]的研究表明RIP是TRAIL活化的NF-κB通路中的关键分子，但它不参与TRAIL介导的凋亡信号转导途径，NF-κB激活并不能抑制TRAIL诱导的细胞凋亡。Jeremias等[14]研究表明抑制NF-κB的活性可以增加细胞对TRAIL的敏感性。
> 3. 展望
> TRAIL自从问世以来就倍受关注，它能选择性地诱导肿瘤细胞凋亡同时对正常组织无明显的细胞毒性的特性成为治疗肿瘤的理想基因。如果能够将TRAIL基因安全、有效地导入肿瘤组织中，诱导肿瘤细胞凋亡，就可以达到治疗肿瘤的目的。这种安全、有效的基因治疗肿瘤的方法存在着潜在的应用前景。随着对TRAIL凋亡途径研究的不断深入，分子生物学技术不断发展，已经掌握了一些理论基础和技术，但TRAIL在体内和临床应用方面的问题还需进一步的研究。
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> 参考文献
> 1 Wiley SR，Schooley K，Smolak PJ，et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis[J]. Immunity，1995，3（6）：673~682
> 2 Pan G，O，Rourke K，Chinnaiyan A M，et al. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL[J]. Science，1997，276（5309）：111~113
> 3 Sheridan J P，Marsters S A，Pitti R M，et al.Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptor[J]. Science，1997，277（5327）：818~821
> 4 Deli-Esposti M A，Smolak P J，Walczak H，et al. Cloning and characterization of TRAIL-R3，a novel member of the emerging TRAIL receptor family[J]. J Exp Med，1997，186（7）：1165~1170
> 5 Emery J G，Mcdonnell P，Burke M B，et al. Osteoprotegerin is a receptor for the cytotoxic ligand TRAIL[J]. J Biol Chem，1998，273（23）：14363~14367
> 6 Simonet W S，Lacey D L，Dunstan C R，et al. Osteoprotegerin：a novel secreted protein involved in the regulation of bone density[J] . Cell，1997，89（2）：309~319
> 7 Kischkel F C，Lawrence D A，Chuntharapai A，et al. Apo2L/TRAIL-dependent recruitment of endogenous FADD and caspase-8 to death receptors 4 and 5[J]. Immunity，2000，12（6）：611~620
> 8 Kuang A A，Diehl G E，Zhang J ，et al. FADD is required for DR4 and DR5-mediated apoptosis：lack of trail-induced apoptosis in FADD-deficient mouse embryonic fibroblasts[J]. J Biol CheM，2000，275（33）：25065~25068
> 9 Chaudhary P M，Eby M，Jasmin A et al. Death receptor 5，a new member of the TNFR family，and DR4 induce FADD-dependent apoptosis and activate the NF-kappaB pathway[J]. Immunity，1997，7（6）：821~830
> 10 Schneider P，Thome M ，Burns K，et al. TRAIL receptors 1 （DR4）and 2（DR5） signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kappaB[J]. Immunity，1997，7（6）：831~836
> 11 Wilekes G K，Kulms D，Luger T A，et al. IL-1 protects keratinocytes from TRAIL and CD95-induced apoptosis but not from UV radiation-induced apoptosis[J]. J Biol Chem，1999，274（41）：28916~28924
> 12 Wajant H，Haas E，Schwenzer R，et al. Inhibition of death receptor mediated gene induction by a cycloheximide-sensitive factor occurs at the level of or upstream of Fas-associated death domain protein（FADD）[J]. J Biol Chem，2000，275（32）：24357~24366
> 13 Hu W H，Johnson H，Shu H B，et al. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptors signal NF-kappaB and JNK activation and apoptosis through distinct pathway[J]. J Biol Chem，1999，274（43）：30603~30610
> 14 Jeremias I，Herr I，Boehler T，et al. TRAIL/Apo-2-ligand-induced apoptosis in human T cell[J]. Eur J Immunol，1998，28（1）：143~152
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 1266
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