肿瘤放化疗抵抗的分子机制及其在癌症治疗中的潜在应用

暨南大学李斌教授在MedComm发表综述：

肿瘤放化疗抵抗的分子机制及其在癌症治疗中的潜在应用

癌症是世界范围内疾病死亡的主要原因之一。据全球癌症数据统计，每年约有1800万新发病例。辅助化疗和放射治疗是肿瘤多学科治疗的重要组成部分，但患者对放疗和化疗的耐受可能导致治疗失败甚至癌症复发。了解放化疗耐受的机制可能为发现有用的治疗靶点和有效的生物标志物提供新的思路，促进靶向药物的开发，从而延长癌症患者的生存期。

暨南大学生命科学技术学院李斌教授团队在Wiley发行的MedComm发表综述，总结了放化疗抵抗的分子机制，并结合当前的一些靶向治疗分析了癌症临床治疗的可能发展方向[1]。本文通讯作者为暨南大学李斌教授和许雯雯教授，共同第一作者是暨南大学刘亚萍和郑灿灿。暨南大学黄云娜和香港城市大学何明亮教授也参与完成该项工作。

两类基因参与癌症发生过程：致癌基因（如表皮生长因子受体[epidermal growth factor receptor, EGFR]和人表皮生长因子受体2[human epidermal growth factor receptor 2, HER2]）导致正常细胞发生癌变；以及抑癌基因（如p53)，它可以抑制细胞增殖和肿瘤发生，并且经常在肿瘤中发生突变[2]。阐明这些基因与放疗和化疗耐受之间的关系可能对癌症的治疗产生深远的影响。本综述旨在总结目前研究对癌症放化疗耐受机制的最新认识，为靶向治疗发展提供新思路（图1）。

图1 Molecular mechanisms of tumor chemoresistance and radioresistance.

 放射治疗是基于高能辐射杀死癌细胞来缩小肿瘤[3]。放疗引起的DNA损伤会改变细胞周期并影响细胞增殖，最终导致细胞凋亡或其他程序性死亡途径。癌症中的放疗耐受通常是由于辐射诱导的DNA损伤修复、细胞周期失调、癌症干细胞(cancer stem cells)特性和上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition)引起（图2）。临床上可供癌症患者使用的传统化疗药物主要包括奥沙利铂、紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶等。由于各种耐药机制，如降低抗癌药物的积累，激活解毒系统，增强 DNA 损伤修复以及抵抗药物诱导的细胞死亡等，癌症患者接受化疗后往往表现出低应答率。本文对上述各种分子机制及最新进展进行了详细总结并提出展望。

图2 Roles of genes in radioresistant cancer cells.

总之，癌症的放化疗抗性是一个复杂的过程，在癌细胞中发现了多种放化疗抵抗机制，很有必要对癌症中化疗或放疗耐受的遗传基础进行深入研究，将可能为新的恶性肿瘤治疗方案奠定理论依据。本文综述了肿瘤放疗耐受和化疗耐药的分子机制，并讨论了靶向放化疗耐药治疗策略的最新进展。

参考文献：

[1] Liu Y, Zheng C, Huang Y, He M, Xu W, Li B. Molecular mechanisms of chemo- and radiotherapy resistance and the potential implications for cancer treatment. MedComm. 2021;1-26.  https://doi.org/10.1002/mco2.55

[2] Lu SH. Alterations of oncogenes and tumor suppressor genes in esophageal cancer in China. Mutat Res. 2000; 462(2-3): 343- 353.

[3] Chen GZ, Zhu HC, Dai WS, Zeng XN, Luo JH, Sun XC. The mechanisms of radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma and current strategies in radiosensitivity. J Thorac Dis. 2017; 9(3): 849- 859.

通讯作者简介

李斌，研究员，博导，肿瘤分子生物学教育部重点实验室副主任，从事肿瘤生物学和功能蛋白质组学等相关领域研究，主要基于细胞动物模型和多组学分析，进行肿瘤靶点筛选鉴定、翻译后修饰研究及靶向干预探索。主持国家自然科学基金香港联合项目、面上项目、国家重点研发计划子课题等。近五年，以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30篇，其中IF>10文章10篇，一区文章20篇，总IF>200，包括Advanced Sci、Nature Commun、Signal Transduct Target Ther、Small methods、Clin Cancer Res、Theranostics、Oncogene等，已授权中国专利12项。学术兼职包括香港大学医学院荣誉助理教授、中国抗癌协会和广东省抗癌协会多个分会委员等，任Signal Transduct Target Ther编委、Frontiers in Oncology客座副主编。