肿瘤|PARP 抑制剂靶向治疗去势抵抗前列腺癌，这些研究进展必须知道！

晚期前列腺癌经去势＋抗雄治疗，即使雄激素维持去势水平，病情仍无法控制，称为去势抵抗前列腺癌（CRPC）。

第二代雄激素受体（AR）抑制剂（阿比特龙/恩扎卢胺）、化疗（多西他赛/卡巴他赛等）构成转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）治疗支柱，但经上述治疗后病情进展的前列腺癌，缺乏可靠的治疗。

此外，二代 AR 抑制剂治疗后进展、无症状/症状轻微的 mCRPC 患者临床多见，如何推迟化疗也成为值得思考的问题。鉴于既往研究中 PARP 抑制剂（PARPi）治疗前列腺癌的疗效，PARPi 俨然成为上述问题的候选解决方案，临床试验由此展开。

01

后线单药 PARP 抑制剂治疗 mCRPC

• TOPARP-B 研究

后线使用奥拉帕利（Olaparib）对化疗后进展、携带 DNA 损伤修复基因缺陷 mCRPC 具有确切抗肿瘤活性

表 1：TOPARP-B 研究数据一览

（注：a：纳入研究的 mCRPC 患者均维持去势。b：定义为 PSA 较基线值下降 ≥ 50%。c：rPFS，即影像学无进展时间。）

该研究展现了抗肿瘤治疗基因组分层的临床意义，对携带 DDR 基因缺陷的 mCRPC 患者，奥拉帕利可作为化疗后进展 mCRPC 的后线治疗选择，尤其对 BRCA1/2、ATM、PALB2 基因改变的患者。

• PROfound 研究

奥拉帕利后线治疗携带同源重组修复（HRR）基因改变、经二代 AR 抑制剂治疗后进展 mCRPC 患者可改善生存

表 2：PROfound 研究数据一览

（注：d：针对存在影像学可评估病灶患者。）

PROfound 研究回答了「二代 AR 抑制剂治疗后进展、无症状/症状轻微的 mCRPC 患者如何推迟化疗」这一棘手问题。

PROfound 既筛选了是否携带 HRR 基因改变，也对 HRR 基因型进行分组研究，探讨了不同 HRR 基因型对奥拉帕利的疗效差异。

携带对奥拉帕利敏感的 HRR 基因型（BRCA1/2、RAD54L）患者在二代 AR 抑制剂治疗进展后选择奥拉帕利可获得生存裨益，但携带 HRR 不敏感/低敏感基因型（ATM、PPP2R2A、CHEK2、CDK12）患者不推荐后线使用奥拉帕利，应考虑化疗或继续研究新的治疗手段。

• TRITON2 研究

卢卡帕利（Rucaparib）治疗经内分泌、含紫衫类方案化疗后进展并携带 DDR 基因缺陷（BRCA1/2）mCRPC 患者安全有效

表 3：TRITON2 研究数据一览

经内分泌、化疗后进展 mCRPC 患者临床常见，TRITON2 研究证实携带 DDR 基因缺陷（BRCA1/2）的此类患者后线使用卢卡帕利可获生存裨益。

无独有偶，GALAHAD 研究证实，尼拉帕利（Niraparib）对经新型内分泌治疗、含紫衫类化疗后进展 mCRPC 具有抗肿瘤活性。

TRITON2、GALAHAD 主要研究对象为携带 BRCA 突变的 mCRPC，疗效对比也显示，携带 BRCA 突变 mCRPC 患者为主要获益对象。

02

PARPi＋AR 抑制剂联合治疗 mCRPC

鉴于 PARPi 后线疗效肯定，且 PARPi＋AR 抑制剂可能有协同作用，PARPi＋AR 抑制剂联合方案一线/后线治疗 mCRPC 能否进一步改善生存，在二代 AR 抑制剂疗效基础上锦上添花，成为研究者思考的问题。

• 尼拉帕利＋阿比特龙

BEDIVERE 1b 期研究显示：Niraparib 200 mg 联合阿比特龙＋泼尼松，在治疗经 ≥ 1 种化疗/雄激素受体靶向治疗 mCRPC 患者时具备良好的耐受性。

MAGNITUDE 研究顺水推舟，纳入既往未接受过 PARP 抑制剂、恩扎卢胺、化疗治疗的 mCRPC 患者，根据是否携带 DNA 修复基因缺陷分为 2 大队列，队列内分试验组（尼拉帕利＋阿比特龙＋泼尼松）和对照组（安慰剂＋阿比特龙＋泼尼松），主要终点：rPFS；次要终点：OS、至症状进展时间等。

MAGNITUDE 研究于 2019 年 2 月启动，目前正在进行中。

• 奥拉帕利＋阿比特龙

临床前研究显示奥拉帕利和 AR 抑制剂间存在协同效应，NCT01972217 中奥拉帕利＋阿比特龙联用于经多西他赛化疗的 mCRPC 患者，数据如下。

表 4：NCT01972217 疗效数据一览

由 NCT01972217 试验可见，化疗后 mCRPC 患者接受奥拉帕利＋阿比特龙治疗，可较单药阿比特龙显著改善 rPFS，尤其携带同源重组修复（HRR）基因突变的患者获益更为明显。

后线联用奥拉帕利获益明显，一线联用奥拉帕利能否在 PFS 获益的基础上，提升 OS、ORR 等？PROPEL 研究（NCT03732820）主要纳入未经筛选的、未经新型内分泌治疗/化疗的 mCRPC 患者，一线使用奥拉帕利＋阿比特龙联合治疗。

III 期试验的中期分析结果显示，与激素药物 abiraterone（阿比特龙）相比，在此前未经过治疗的 mCRPC 患者中联合使用 Lynparza 和 abiraterone 药物，在主要终点影像学无进展生存期（rPFS）方面表现出统计学意义和临床意义的改善。此外，在关键次要终点总生存期（OS）方面也有改善趋势，但在中期分析时该 OS 数据尚未成熟。同时，安全性和耐受性与每种药物的已知特征一致。

03

PARPi＋免疫联合治疗 mCRPC

鉴于帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在 KEYNOTE-028、KEYNOTE-199 中用于后线治疗 mCRPC 取得一定疗效，联系到 PARPi 后线使用时同样可改善生存，免疫＋PARPi 联合治疗能否取得临床协同增效？KEYNOTE-365 研究队列 A 数据尝试回答此问题。

队列 A 纳入 6 个月内进展（PSA 升高或影像学进展），既往接受过多西他赛治疗，允许接受 1 次其他化疗或 ≤ 2 次新型内分泌治疗的 mCRPC 患者。给予帕博利珠单抗联合奥拉帕利进行治疗。2021 年 ESMO 报道了该项研究的结果：该研究共入组 104 例患者，在可测量病灶的患者中，整体 ORR 为 6.9%，PSA 缓解率为 14.7%，DCR 为 26.5%。58.6% 的患者出现靶病灶的缩小，17.2% 的患者病灶缩小 ≥ 30%。总人群 rPFS 为 5.2 个月，OS 为 14.4 个月。

CheckMate 9KD 是一项 Ⅱ 期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗+卢卡帕利/多西他赛/恩杂鲁胺用于 mCRPC 患者的疗效和安全性。该研究中，队列 A1 将纳入既往 1-2 线紫杉类方案化疗失败、≤ 2 线 NHT 治疗失败的 mCRPC 患者，给与纳武利尤单抗联合卢卡帕利的治疗。结果显示，在纳入的 88 例患者中，总体 ORR 为 10.3%，PSA 缓解率为 11.9%，中位 rPFS 和中位 OS 分别为 4.9 个月和 13.9 个月。

队列 A2 纳入既往接受过 NHT 治疗失败但未经过化疗的 mCRPC 患者，给予纳武利尤单抗联合卢卡帕利的治疗。结果显示：在纳入的 71 例患者中，有 65 例最终纳入统计。总体 ORR 为 15.4%，PSA 缓解率为 27.3%。其中值得关注的是，HRD+患者 ORR 为 25%，PFS 缓解率为 41.9；BRCA1/2+患者 ORR 和 PFS 缓解率分别为 33.3% 和 84.6%。总人群中，中位 rPFS 和中位 OS 分别为 8.1 个月和 20.2 个月。

04

结语

PARPi 单药后线用于 mCRPC 疗效肯定，其主要获益人群为携带 BRCA1/2 突变患者，携带其他 DDR 基因缺陷的 mCRPC 患者根据具体基因型，也可能从 PARPi 治疗中获益。

联合治疗方面，PARPi＋二代 AR 抑制剂组合一线治疗 mCRPC 有望进一步改善 mCRPC 生存，其与基因改变类型的关联也将揭晓。PARPi＋免疫用于后线治疗 mCRPC 可能协同增效，尚需等待更多循证医学证据。

参考文献：

1 Joaquin Mateo, Nuria Porta, Diletta Bianchini, et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2019,  https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30684-9.

2 J. de Bono, J. Mateo, K. Fizazi, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. n engl j med, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.

3 Wassim Abida, Akash Patnaik, David Campbell, et al. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration[J]. Journal of clinical Oncology, 2020, https://doi.org/10.1200/JCO.20.01035.

4 Wassim Abida, David Campbell, Akash Patnaik, et al. Non-BRCA DNA Damage Repair Gene Alterations and Response to the PARP Inhibitor Rucaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: analysis from the phase 2 TRITON2 study[J]. Clin Cancer Res, 2020, doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-0394.

5 Noel Clarke, Pawel Wiechno, Boris Alekseev, et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30409-1.

原创：苏化

题图来源：站酷海洛

转载自丁香园肿瘤时间公众号

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