试以“进化突变理论”解读乳腺癌相关机制

肿瘤进化-突变学说（二十六）

我们还是先来看一下乳腺的组织结构，大体上乳腺由皮肤、皮下纤维结缔组织及腺组织共同构成，腺组织又包括间质和导管小叶系统。

在进化理论逻辑关系中，乳腺进化行为与物理属性相关的因素有哺乳、内衣、卫生等；与生理属性相关的因素有雌激素、孕激素和泌乳素等，与循环属性相关的因素有血液、淋巴。

我先来看一张乳腺癌发病率图表

从表中我们可以看出，越发达的地区，乳腺癌发病率越高，越不发达的地区，乳腺癌发病率越低。根据肿瘤进化突变理论，这与生育、哺乳、性习惯（单身主义、多伙伴、同性）等因素息息相关。比如：澳大利亚由政府养老，很多家庭因生养后代无功利驱动，所以生育意愿不强。女性哺乳率较低，肥胖比率高。而非洲地区内衣普及率低，生育哺乳一般顺其自然，肥胖比率低。那么，是否所有的乳腺癌都与生育哺乳相关呢？为什么还有三阴性乳腺癌和激素受体不敏感情况发生呢？

目前的乳腺癌多是以镜下表现和临床位置分类。进化突变理论认为，外界诱因促使乳腺组织发生进化以适应持续改变的生长环境，进化成功的乳腺系统拥有对外界诱因更强的适应力和更强的防御力，进化失败而未生长失控表现为良性肿瘤，进化失败且生长失控后表现为乳腺癌。而一些增生性乳腺病，本质上是损伤修复、进化中断或进化中期的表现，包括乳腺导管增生、乳腺纤维瘤、硬化性乳腺增生等。

乳腺的进化从机制层面依然可以尝试从适应性进化和防御性进化来予以分类：

一、适应性进化

1、腺进化诱因：个体雌激素、孕激素或泌乳素分泌不足，单体腺泡分泌需求增加，形成腺泡进化诱因，与遗传关联性最高，约占总发病率的5%。体现在腺体分泌增加、可因基底膜防御等因素呈囊性改变，若细胞异质性过表达，生长失控即表现为乳腺癌。

2、微环境诱因：雌激素正常分泌但未生育或未哺乳，以及长期应用激素类药物、月经紊乱、更年期内分泌失调、情绪引发内分泌紊乱等原因，比例最高。这一类诱因均可造成局部环境雌激素高表达，雌激素环境与腺泡增生周期不匹配，从而诱导腺泡适应性进化。雌激素微环境主要由乳腺小叶内结缔组织构成，该部分组织主要协助分泌，疏松且随月经周期变化，如果长期雌激素环境变化周期与乳腺腺泡修复周期存在差异，会形成局部进化需求。而纤维细胞中的金属蛋白酶及芳香化酶可促进细胞分化及原位合成雌激素，加剧这一进程。同理，男性乳腺癌与雌激素分泌紊乱相关。

二、防御性进化：

1、支撑需求：乳腺小叶间结缔组织主要负责支持形态，致密而不随月经周期变化，不适当内衣造成的张力改变是进化诱因；

2、损伤性需求：暴露在放射性环境、化工产品吸收及大力挤压、碰撞等物理刺激，会造成导管上皮损伤，产生防御性进化需求；

3、堵塞及成分刺激：可造成乳腺囊性增生或诱使导管上皮腺样进化，据进化结果不同可形成导管内乳头状瘤或导管内乳头状癌；

根据以上逻辑关系，我们就能明白为什么有的乳腺癌需要切除卵巢，而有的即使切除也没有效果。按照这个思路，各位同仁可以尝试解读下面两个问题：

1、小叶原位癌多发生于绝经前，导管原位癌多发生于绝经后，为什么呢？

2、三阴性乳腺癌的发病诱因是否可以推断出来了？

乳腺还有很多其他非癌类疾病，这里不一一赘述。目前的乳腺癌治疗方案多是根据以往治疗经验总结出来的专家共识，我们期待能通过共同努力，认清癌症的发病机制，从而能够针对性制订治疗方案，免除低效治疗对患者的机体损伤，从而造福广大患者。

大胆假设，小心求证！

《肿瘤进化假说模型的设计研究》；《癌症进展》；2022年第一期