尝试解读小细胞肺癌和大细胞肺癌发生机制

肿瘤进化-突变学说（二十四）

感谢同行的热情讨论，现就两种肺癌的发生机制做一尝试性解读。

小细胞肺癌的肿瘤细胞在显微镜下体积较小，细胞核大，侵袭性很强，细胞会快速自我复制扩增。发生率约占肺癌的20%，恶性程度高，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发。局限期小细胞肺癌的肿瘤侵犯范围仅局限于一侧肺脏，即使有淋巴结转移，也只局限于肿瘤旁边。而广泛期的小细胞肺癌已突破患侧胸腔，如心包积液、胸膜腔积液或远处转移。大概70％的小细胞肺癌被诊断时已经是广泛型的了。

大细胞肺癌亦可称为大细胞未分化癌，是一种没有任何形态学特征的癌。癌细胞较大，具有多形性。既无如同鳞癌细胞的角化、角化珠及细胞间桥，也无如同腺癌细胞形成腺泡或产生黏液。临床上较为罕见，约占全部收治肺癌病例的1%左右。大细胞肺癌常发生于肺上叶，多为周围型，体积较大，边界清楚，分叶，少见空洞。其恶性程度高，治疗效果差，预后不良。

进化突变学说认为：

1、肺中央区域多为各级支气管，主要功能是粘附清洁异物。在有大量物理刺激（烟雾、粉尘等）的情况下，机体迫切需要提高清洁异物的能力，那么首先形成进化需求的就是支气管纤毛细胞。在进化需求的诱导下，支气管纤毛细胞通过CIN方式，力图进化出具有更强清洁力的组织。进化方向有两个，一是更有力量的纤毛、二是更多的纤毛数量。纤毛的运动是受ATP、钙离子等物质调节，所以在癌细胞内多见神经内分泌颗粒。而数量的增加表现在组织学上的就是快速增生。在进化失败且失去功能后，局部纤毛不再具有清洁功能，造成局部异物的沉积，损伤局部细胞，细胞内物质外溢，加强了炎性反应，在局部形成优质培养基，从而形成了高侵袭力。非自主神经的结构使局部症状很难及时反映到机体，所以产生临床症状来诊的多为广泛期。而处于高CIN状态的快速增生细胞，对外界环境的变化极其敏感且适应性强，就容易产生敏感但耐药的现象。

2、肺周边区多为支气管末端及肺泡，主要功能是气体交换。而空气进入到这个位置的时候，异物基本已经被前端支气管吸附，这里存在的环境诱导因素多为成分类化学物质，如：硫、氯、苯等，从而造成肺泡内氧含量降低。在氧含量降低的情况下，肺泡为能够保证正常气血交换量，产生了进化需求，比如：会努力增加吸收面积。如果进化主体为II型肺泡细胞，就会通过分泌更多的表面活性物质(二棕榈酰卵磷脂)，以降低肺泡表面张力来扩大体积、增加表面积，癌细胞内可见神经内分泌颗粒。如果进化主体为基底细胞，多表现为肺泡扩大化。故临床表现多呈巨大肿块、界清、分叶。大细胞癌多以细胞自体进化为主，所以对化疗不敏感。

3、笔者认为，这两种癌症其实都属于细胞进化早期，是鳞癌、腺癌的早期阶段，所以多呈现明显进化需求的特点，即数量和面积，多不具备良好的细胞形态，恶性度较高。在经过若干遗传代后，会逐渐表现为近似正常细胞的组织形态。

大胆假设，小心求证！努力从原因求解，以机制来解释现象。

《肿瘤进化假说模型的设计研究》；《癌症进展》；2022年第一期