【推荐】关于抑郁症中的5HT和ne的综述

本文综述了去甲肾上腺素和5-羟色胺在抑郁症中的作用，并从人类神经递质耗竭的前瞻性研究中展望了抗抑郁药的治疗效果。资偶提示抗抑郁药的作用同时涉及去甲肾上腺素系统和5-羟色胺系统，但成为抑郁症基础的特定损害尚不清楚，可能在不同病人中变化较大。对治疗有效抑郁症患者的神经递质耗竭研究结果显示，去甲肾上腺素和5-羟色胺可能存在着相互作用，这两种神经递质系统都不是常见抗抑郁药治疗作用的最后通路。选择性的去甲肾上腺素发挥作用，而选择性5-羟色胺抗抑郁药主要是依靠有效的5-羟色胺发挥作用。同时对去甲肾上腺素和5-羟色胺系统起作用的抗抑郁药（如万拉法新、米氮平）可能是同时依靠两种有效的神经递质发挥作用。5-HT或NE的耗竭都不能诱导出健康志愿者的临床抑郁或加重未用药治疗症状的重度抑郁患者的抑郁。这些结果提示，抑郁症的病因比5-HT和/或NE浓度的改变复杂得多。对一些病人来说，抑郁更可能是单胺系统调节的脑区或神经系统功能失调直接造成的。我们提出抗抑郁药使用一定时间可能增加正常NE能或5-HT神经传递，和到今尚不清楚的单胺神经元调节脑区的功能恢复。将来研究的重点应弄清通过增加前额皮质、杏仁核和海马神经回路的突触单胺浓度后的适应性改变。如果研究的重点转为调查单胺系统调节的脑区而不是单胺系统本身，则抑郁症的神经生物学研究结果可能更有意义。
　　自从八十年代中发现SSRIs能有效抗抑郁以来，研究者们几乎将全部重点放到了研究5-HT在抑郁症病因中的作用和抗抑郁药的作用机制。如果不考虑原始的神经生化作用，这种将注意力离开NE的转变是由下面的理论支持的，即5-HT神经传递的增强可能是所有抗抑郁药的最终常见通路。
　　再次唤起人们对NE在抑郁症和抗抑郁中的作用的兴趣部分是由于神经递质耗竭研究的结果。这些结果显示，SSRIs的治疗作用可通过快速耗竭5-HT而不是NE而被暂时逆转。相反，NE再摄取抑制剂（如去甲丙咪嗪）的治疗作用可通过耗竭NE而不是5-HT而被暂时逆转。
　　本文将综述有关人类抑症神经递质耗竭研究方面的结果。这些研究使我们认为抑郁药是通过多个机制发挥作用的，即NE和5-HT同时发挥作用。一个重要的内含是单胺类缺乏可能不是抑郁症的唯一病因。有些人争论说抑郁症可能应归于NE或5-HT缺乏，理由是NE能或5-HT能神经传递的增强能改善抑郁症状。然而，这就好象是说使用某种类固醇面霜使某人臂上的皮疹改善，皮疹就一定是这种类固醇缺乏所致了。现有的资料很难证明抑郁症是由NE或5-HT 缺乏或功能障碍所引起的。然而，在人体中很难建立一个导致NE或5-H耗竭研究结果的缺乏模型。
　　神经递质耗竭举例
　　通过耗竭某种化学物质来测定其生物学作用的想法回朔性研究各种营养成份对人类健康的重要性。这些研究得出了许多营养成份（包括氨基酸）每日最低需求量的概念。最早在二十世纪七十年代就有关于抑郁症神经递质耗竭作用的研究发表。这些研究使用的药物能通过阴断合成中的限速酶来抑制5-HT或NE的合成。对-氯苯丙氨酸（PCPA）是一种色氨酸（TRP）羟化酶抑制剂，一直被用于抑制的合成。α-甲基-对酪氨酸（AMPT）是一种酪氨酸（TRP）羟化酶抑制剂被用来抑制NE和多巴胺的合成。
　　Shopsin等报道，抑制重度抑郁患者5-HT的合成能很快地逆转丙嗪和反苯环丙胺的抗抑郁作用。他们的研究显示，使用抗抑郁药治疗缓解的抑郁症患者在接受PCPA治疗的开始24小时内经历了抑郁的复发。但是，在停用PCPA24小时内患者的抑郁症状减轻到开始状态。相反，3例丙咪嗪治疗有效的抑郁症患者在接受AMPT后，对抗抑郁反应没有显著作用。Shopsin等的这些早期耗竭研究由于缺乏安慰剂对照和测试样本较小已被大大忽略了。
　　在八十年代中期，SSRIs（如氟伏沙明）首次被用于研究，耶鲁的研究小组对抑郁症和抗抑郁药作用的5-HT假说提出了直接挑战。据猜测，如果抑郁症是由5-HT神经传递的缺乏所致，那么通过耗竭5-HT能够诱发临床相关的抑郁症状。再进一步，如果抗抑郁作用是通过提高5-HT浓度来发挥的，那么对那些已经证实有效且继续服用抗抑郁药的患者应该能够诱导出抑郁症状。
　　色氨酸耗竭研究
　　由于PCPA在市场上不能买到，且与嗜红细胞增多症有关，因而使用快速TRP耗竭方法来造成5-HT耗竭。TRP作为一种必需氨基酸在人体中不能合成。已经证实脑中的5-HT浓度与血浆TRP浓度有关。MCGiII大学Young等工作已经证实通过口服缺乏TRP的氨基酸混悬液能够快速、安全和可逆性地耗竭年轻人血浆TRP。这种混合物诱导肝脏中的蛋白合成，当摄入的按基酸转化为蛋白时将导致血浆TRP的快速耗竭。加外，大量的其它中性氨基酸竞争性地通过血脑屏障流入大脑将进一步减少大脑中TRP浓度。大量研究已证实脑中5-HT浓度在血浆TRP改变的1-2小时内成比例下降。另外，已经证实无严重躯体疾病或精神病性并发症的健康志愿者在服用不含TRP的饮料5小时内血浆TRP浓度下降。最近一项研究使用PET来评估服用不含TRP的饮料后5-HT耗竭的程度，与基础研究比较，结果健康男性和健康女性的5-HT合成分别减少了87%和97%。
　　这篇报道下面部分更出的研究包括满足重度抑郁没有其它轴I诊断的患者或此前没有精神或躯体疾病诊断的健康对照者。对这些接受抗抑郁药治疗的患者，至少接受6周的试验，经常为10-12周。这种试验的要求是患者必须达到和保持HAMD量表分比基线时下降至少50%。经典的试验是在满足这些标准的2周内开始。
患者在进行耗竭或对照试验时需要清洗1周。所有试验都是双盲、安慰剂对照形式，试验的顺序在平衡模式上随机指定，试验是按照一定的监督管理模式开展。
　　在TRP耗竭研究中采用三日试验期：基线、耗竭和随访。受试者要求饮用一种复合氨基酸饮料。在一个试验周，混合液含有TRP，在另一周则不含。典型的是，摄入不含TRP的饮料将导致服用制剂后5小时内80%-90%的TRP耗竭。因为半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸的味道极差，故被做成了胶囊，其它氨基酸溶解在300水中，并且快速喝下。
　　　表1 氨基酸饮料的组成
　　L-丙氨酸 5.5g L-丝氨酸 6.9g
　　甘氨酸 3.2g L-苏氨酸 6.9g
　　L-组氨酸 3.2g L-酪氨酸 6.9g
　　L-异亮氨酸 8.0g L-缬氨酸 8.9g
　　L-亮氨酸 13.5g L-蛋氨酸 3.2g
　　盐酸L-赖氨酸 11.0g L-精氨酸 4.9g
　　L-苯丙氨酸 5.7g L-半胱氨酸 2.7g
　　Ｌ-脯氨酸 12.2g （±）L-色氨酸 2.3g

　　儿茶酚胺耗竭研究
　　AMPT被用来评估儿茶酚胺耗竭。NE的合成是通过酪按酸羟化酶将酪氨酸转化为L-多巴，这一步能通过给予AMPT来抑制。AMPT是一种有效的NE（和多巴胺）合成抑郁剂，这已被在服用AMPT（不影响5-HT代谢）后尿和脑脊液（CSF）中MHPG和HVA的浓度下降所证实。同时脑中儿茶酚胺浓度的下降也已被证实。
　　儿茶酚胺耗竭研究需进行4是试验：基线、2日耗竭期和随访。耗竭日包括2日中间分次服下共3克的AMPT。作为安慰剂试验，受试者需一日三次服下25 mg的苯海拉明来代替AMPT。使用苯海拉明的基本原理是AMPT能引起镇静，在对照组使用苯海拉明可产生一个可比较的非特定镇静。因此它的使用可形成一个真正的双盲比较试验。
　　病人监测
　　对于丙类耗竭研究，有经验的临床医生都密切监测受试者。受试者在受试环境中有规律地接受记谈。血样的生物学测量也按一定的时间间隔进行。然而TRP、儿茶酚胺耗竭试验和相应的安慰剂试验同时进行是有压力的，值得注意的是，在已发表的研究中接受抗抑郁治疗的患者在安慰剂试验期一直未见报道抑郁疗效。
　　抗抑郁药作用机制
　　绝大多数抗抑郁药的药理学作用一直有相对好的特征。尽管如此，它们治疗作用的特殊基础尚未完全弄清楚。有关5-HT或NE神经传递增强为主要作用的假说具有大量的支持。这些假说的前提是抗抑郁药是通过NE能和/或5-HT能系统来提高神经传递的，因为神经元适应性过程具有时间依赖性。
　　5-HT的作用：SSRI治疗抑郁患者的色馆酸耗竭效应
　　我们的长一个有关对治疗有效患者TRP耗竭效应的研究显示：在TRP耗竭期间非对照治疗期间，21例患者中有14例（67%）经历了抑郁症状的复发（HAMD量表分≥17，升高50%）。这些患者报告的症状和接受抗抑郁药治疗前的症状一样。选择性NE再摄取抑制剂去甲丙咪嗪治疗成功的患者比SSRI或单胺氧化酶抑制剂治疗有效的患者较少复发（复发率分别分20%和90%）。
　　这些结果已经被有关未接受过抗抑郁药治疗或以前成功治愈过的患者的前瞻性研究所证实。这些患者在双盲试验中接受去甲丙咪嗪或氟西汀治疗的13例患者中有6例（46%）复发，而接受去甲丙咪嗪治疗的13例患者中仅1例（8%）复发。
这些研究中有一个显著的特点，在耗竭期患者所出现的抑郁症状与接受抗抑郁药治疗前的症状一致，各人有各人的特征。所有出现抑郁症状的患者均在试验48小时内恢复，没有一例因试验的原因改变治疗方案。
　　另一个显著的特点是使用去甲丙咪嗪维持治疗者的复发率与使用氟西汀维持治疗者的复发率正好相反。虽然，没有观察安慰剂作用，但去甲丙咪嗪的复发率在TRP耗竭时更低，只有20%--25%，并且复发程度（使用HAMK量表评定）更低。这些研究结果重新引起了人们对NE抗抑郁作用的兴趣。下面将介绍儿茶酚胺耗竭的研究。
　　NE的重要性：去甲丙咪嗪治疗抑郁症患者的儿茶酚胺耗竭效应
　　为了研究NE与抗抑郁药作用的关系，我们使用了与TRP耗竭相似的方法。这项研究的试验期为连续的几周，每一期连续执行4天多时间。去甲丙咪嗪、马吲哚（去甲肾上腺素能抗抑郁药）、氟西汀或舍曲林（5-HT能抗抑郁药）维持治疗有效的患者被纳入了本项研究的耗竭期。NE和多巴胺的代谢产物MHPG和HVA的血浆浓度在AMPT治疗（无苯海拉明）时显著下降。和前面的研究结果一样，苯海拉明对抑郁症状无效。去甲丙咪嗪治疗有效者（近80%复发）比氟西汀维持治疗者（只有20%-30%复发）有更高的复发危险性。当TRP耗竭时，每个患者的抑郁症状都具有独特性。
　　抑郁症的神经生物学
　　我们知道重度抑郁的现象学、患病率、病程和治疗方面已经取得了巨大进展，但抑郁症的神经生物学基础却知之甚少。许多年来抑郁症的神经生物学基础一直与抗抑郁药的作用机制联系在一起。绝大多数模型均为两维模式，推测不同单胺类神经元系统存在一种实际或功能性缺乏。尽管抗抑郁药治疗机制中单胺系统的作用已被许多研究所支持，但一英重要的研究未发现抑郁症的病理生理机制中存在某种特定单胺系统原发性功能障碍的令人信服的证据。因缺乏在人体中测试该假设的直接方法，故部分地限制了解决该问题的进程。神经递质耗竭范例的出现开始为抑郁症神经生物学基础和抗抑郁药作用机制中单胺系统的作用假说提供资料。
　　这并不是说单胺功能的实验室测量异常一直缺乏，只是说很少能够重复此发现，且测量经常受到非特定应激、饮食、体育活动或抗抑郁药治疗的影响。一篇综述选择性地回顾抑郁症的阳性结果（包括许多争论性的报告）。一些未接受药物治疗的抑郁症患者有较低的血浆TRP浓度。某些抑郁症患者CSF中5-HT的代谢产物5-HIAA浓度降低，但缺乏一致性的观察结果。另外，也发现CSF中5-HT浓度降低与暴力自杀有关。几项观察使用血小板作为一种神经元5-HT受体模式：已经发现抑郁患者5-HT转运体的浓度减少，抑郁症患者的放射性标记丙咪嗪结合减少，主要是由于血小板膜上结合位点的数量减少。也注意到抑郁症患者血小板的5-HT再摄取减少。在自杀死亡者和抑郁症患者尸解脑组织中的结合研究未得到一致性结果。一些对TRP、芬氟拉明、氯丙咪嗪的催乳素反应迟钝但对突触后5-HT激动剂m-氯苯哌嗪反应正常的研究提示抑郁症患者存在突触前功能障碍。
　　5-HT系统的其它潜在功能障碍位点是突触臆和突触受体。在自杀死亡者的脑组织中已经发现5-HT1和5-HT2受体的浓度和亲合力发生了改变，并且分别在重度抑郁症患者和自杀患者的血小板上发现5-HT2A和5-HT2受体数量增加。
　　关于NE系统，抑郁症患者的尿、血浆和CSF中NE代谢产物MHPG的浓度已经被测量，但MHPG浓度和抑郁症状之间是否具有相关性尚未得到一致的结论。比如抑郁症患者尿中的MHPG浓度有报道升高的、有报道降低的、也有报道无变化的。据报道，尿中MHPG浓度较低的患者丙咪嗪治疗有效。α2肾上腺素能受体激动剂可乐定已被用来研究抑郁中α2肾上腺素能受体密度和灵敏性的改变，但研究结果并不一致。抗抑郁药对受体数量的作用也不清楚。然而，一致发现抑郁症患者的β肾上腺素能受体（自受体）上调，且认为这些肾上腺素能受体下调是抗抑郁药有效的标志。
　　在自杀死亡者和抑郁症患者尸解大脑蓝斑区中，放射性标记尼索西汀（NE再摄取转运体的配体）的结合比对照组显著减少。动物研究也显示长期给予去甲丙咪嗪能减少几个脑区（包括海马）中放射性标记尼索西汀的结合。
　　自杀死亡者的尸解脑组织研究显示α2肾上腺素能受体的密度和亲和力在前额皮质较高。也有研究发现受体的灵敏性发生了改变。有些证据为抑郁症存在自受体超敏，服用去甲丙咪嗪能减轻这种敏感性。
　　在某种程度上，重度抑郁症的症状直接与单胺神经递质的功能异常（升高或降低）相联系，急性症状改善可通过急性改变单胺的利用度来实现。我们假设NE或5-HT的耗竭可能会加重未服药治疗的抑郁症患者和健康对照者的抑郁症状。
　　未服药抑郁症患者的神经递质耗竭
　　未用药的现患抑郁症患者接受与抗抑郁治疗的抑郁症患者相同类型的耗竭研究。在治疗以前根据筛选，患者被安排为对照、TRP或儿茶酚胺耗竭试验。令人惊奇是的，在耗竭试验期间，这些患者的抑郁症状类型和严重度没有改变，在TRP和儿茶酚胺耗竭试验中也确实如此。抑郁的严重度没有改变任何一种耗竭的行为反应：不管是轻度或重度患者都未变得更加抑郁。这些结果意味着抑郁症不只是由一种单胺的合成受阻所致。
　　健康对照者的神经递质耗竭
　　无抑郁症个人史或家庭史的健康志愿者研究显示，单纯耗竭不能引起抑郁症状。然而，从重度抑郁复发中恢复的患者和未用药的患者，在TRP耗竭试验中绝大多数经历了短暂的抑郁症状恢复。最近，儿茶酚胺耗竭试验也得到了相似的结果。
　　　表2 耗竭研究的总结
　　对象 5-羟色胺耗竭 儿茶酚胺耗竭
　　健康人 - +/-
　　有抑郁症病史、已缓解，未服药 +++ +++
　　抑郁症、未服药 - -
　　SSRI治疗后康复 ++++ +
　　NRI治疗后康复 + ++++
　　NaSSA治疗后康复 ++++ ++++

　　a：摘自参考文献8。缩写：SSRI=选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，NRI=选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，NaSSA=去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药。
　　结论
　　本文讨论了神经递质耗竭研究的结果（表2）。这些结果有几种可能的解释。最重要的结论是NE和5-HT对抗抑郁药作用的重要性关系。可用的NE对能使NE释放增加的药物保持抗抑郁作用是非常重要的，这些耗竭研究资料倾向于支持抗抑郁药的作用不只是单个机制的假说：去甲肾上腺素能和5-羟色胺能系统都很重要，但也说明不是单胺浓度的简单改变就能减轻抑郁。如果造成抑郁的损伤在于对NE或5-HT有适当反应的某些神经元的能力，那么任一种神经递质的急性升高将不能立即减轻抑郁。同样，NE或5-HT浓度的急性降低也不可能恶化抑郁。
　　我们知道任何一种抗抑郁药起效均有着暂时的延迟（比如，心境的改变需在服药后几天或数周后才出现）。因此，抗抑郁药是通过对单胺类物质起反应的突触后神经元的能力改变来发挥作用，而这种效应将导致延迟现象。只有在这个效应发生后，单胺浓度的改变才能发挥作用。突触后受体功能的异常可能是亚细胞水平的，比如在G蛋白偶联，第二或第三信号系统，或在基因转录水平。已有证据提示单胺类物质在这种亚细胞水平上有共同的途径。
　　已经证实在大脑中NE和5-HT神经元存在着许多相互联系，也很清楚任何系统中神经传递的改变都是独立起作用的。这可解释为什么受试者服用的抗抑郁药的药理学特性对单胺耗竭的作用是非常重要的。两个神经递质系统通常分布在绝大多数脑区，这种神经分布模式有时涉及大脑皮质的不同层次，对一些脑区具有选择性。在突触后神经元，细胞间的反应既可相同也可不同。
　　我们的研究提示，单纯缺乏NE或5-HT中的一种并不是抑郁症的唯一病因，如果这种缺乏能引起作用，那么健康人在耗竭期间也应该发生抑郁；同样，处于抑郁发作的人（至少具有轻度症状）可能变得更坏。上述结果在我们的研究中均未发现。我们的结论与受单胺系统调节的脑区（如额叶皮质、海马/杏仁核和基底核）功能障碍导致抑郁的模式是一致的（图3）。可能是许多不同因素能导致这些脑区的选择性或普遍性功能障碍，说明了抑郁症病因的异质性。众所周知，大脑的这些脑区对应激的作用高度敏感，这可解释生活应激对抑郁症的负面影响。
从我们所学到的耗竭研究中，我们可预期选择性NE再摄取抑制剂和SSRIs在搞抑郁或减轻症状的作用方面具有差异。有一篇报道认为选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀的治疗作用可能存在着差异。瑞波西汀治疗者比氟西汀治疗者的社会功能改善更大，严重抑郁患者对其治疗反应较好。这些差异可能仅仅是由于调节特种功能障碍（在特定个体产生的抑郁）的NE或5-HT能力的差异（比如，一种类型较另一种类型药物的选择性反应）。另一方面，如果某一特定病人的功能障碍区能同样被NE或5-HT调节，那么任一种药物都能导致相似的（但可能不完全一样）治疗作用。
　　神经递质耗竭研究的结果不是决定性的，他们为将来的研究提供了重要的基础资料。仍存在着许多不能回答的问题。一个重要的问题为什么一些对选择性NE再摄取抑制剂或SSRIs治疗有效的患者，在耗竭期间却没有抑郁症状。这些患者停药后能不复发吗？目前的研究正在探讨这个问题和许多其它关于NE或5-HT在抑郁症和抗抑郁治疗中的作用问题。神经递质耗竭研究已经提供了重要的见识，可能最终证明是临床有用的。它将使具有复发危险性患者在复发前就能被认识或抑郁症独特生物学亚型能够被识别成为可能。
　　参考文献共72篇（略）
　　译自----J Clin Psychiatry 2000；61[supp11]：5-12