肝豆状核变性的治疗进展
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肝豆状核变性（hepatolenticula rdegenera-tion，HLD）又称Wilson′sdisease（WD），是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍病。患者常在5～40岁起病，临床表现一般呈进展性脑损害或和肝衰竭，但又是少数可以有效对症治疗的遗传病之一；其疗效与开始治疗的时间、是否坚持长期服药密切相关。
一、防治原则
1. 尽早治疗
不能早治疗的原因是早诊断困难。WD患者出生后即开始铜代谢障碍，大部分在5～10岁后肝细胞中铜饱和，并大量向血释放，随血流沉积于脑、肝、肾、角膜等器官；但到出现临床症状体征的时间却差异很大（2～50余岁均可发病）［1，2］。早期诊断的困难还在于本病不同类型在较长病程中仅有本型脏器受损的症状，如肝型仅表现为进行性肝衰竭，未等神经系症状出现而死亡；而脑型和肝-脑型的早期常因神经精神症状复杂多样化，易与其它病混淆。部分病人肝、脑症状出现相隔时间较长，易致误诊。近年的研究和临床实践使WD的诊断指标较全面而易于开展［1，3，4］，因此促进了WD的早期治疗。
2.坚持长期服药
患者对WD认识不足，未坚持长期服药亦是治疗失败的重要因素。药物治疗是驱除多年沉积于脑、肝、肾等重要脏器的铜，以及阻止肠道对铜的吸收，防止铜继续沉积。这是一个需要终生维持的持续生理生化过程。用锌剂或青霉胺治疗，患者自觉神经症状开始改善的时间是0．5～6个月，亦可长达11个月。部分病例在用药6～8周内症状及体征可能暂时恶化［2，5］。病人常在这时或病情显著好转后自行停药，不仅使新食入的铜继
续沉积，而且使已和铜结合的无毒复合物离解重新产生游离铜的毒性［6］，导致治疗失败；但只要坚持治疗，便会化险为夷。笔者曾诊治4例被误诊3～4年病情垂危的WD患者，坚持用硫酸锌治疗后，临床症状和脑内异常影像均获得显著改善，并恢复学习或原工作。
3.减少食物中铜摄取
WD病人应随身带“食物卡”，坚持低铜高蛋白饮食。①禁食含铜高食物：肥猪肉、动物内脏和血、小牛肉等肉类；各种豆类、坚果类和蕈类；软体动物（乌贼、鱿鱼、河蚌、螺蛳等）和虾蟹类；龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎、僵蚕等动物性中药，及巧克力、可可、咖啡等。②尽量少吃含铜较高的食物：牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、荠菜、茄子、芋头、葱、糙米、标准面和蜂蜜等。③适宜日常摄食的含低铜食物：精白米、面，瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油），马铃薯、小白菜、萝卜、藕、苤蓝；橘子、苹果、桃子；及砂糖、牛奶（不仅低铜，且长期服有排铜效果）。
4.检测WD家族成员，防治疾病发生发展
对WD患者家族成员进行血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜和体外培养皮肤成纤维细胞含铜量的测定，助于发现WD症状前纯合子和杂合子。前者应正规治疗，后者应禁忌其与杂合子婚配，避免子代发生纯合子［1，7］。
二、药物治疗
1. 锌制剂［8～10］
1.1 作用特点 锌剂治疗WD的机理是：①锌能竞争性地抑制铜在肠道吸收，使粪铜排出增加；②锌能通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白（metallothionein），后者与铜亲和力高，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠粘膜细胞脱落排出体外；③锌剂对肝和脑中过量的铜尚有解毒作用；④锌剂诱导肠、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羟自由基清除剂。锌剂能较快缓解WD临床症状，改善异常的生化指标和脑电图，消除或减轻颅脑异常影像。锌剂服用方便，副作用小，无致畸，价廉，药源广，是1980年以来临床实践已证实的治疗WD安全有效的药物，已被推荐为WD的起始和首选药。
1.2 副作用［11，12］
①对胃肠刺激，饭前服较大剂量硫酸锌可出现恶心、呕吐和腹泻，饭后服可避免；②口唇异麻和烧灼感；③锌剂可减少体内维生素C含量；④长期大剂量服用可产生高锌影响免疫功能和铁的利用，甚至损害学习记忆功能；锌／铜升高可使体内胆固醇代谢紊乱致动脉粥样硬化。但目前尚未见长期用锌剂治疗的WD病人出现上述高锌副作用的报道。
1.3 用法和剂量 ①硫酸锌：最常用（片剂、胶囊和溶液）。成人，200～1200mg／日。空腹服可避免食物干扰锌的吸收，而餐后服可减轻胃肠道反应；但应尽量避免影响锌吸收的面包、粗纤维与含多量植物酸的食物；如与促进锌吸收的肉类同用可提高锌的疗效。②醋酸锌：消化道反应轻。成人，25mg／次，4次／日，23：00加服50mg。③葡萄糖酸锌和甘草锌：极少有胃肠道副作用，排铜效果似硫酸锌，更适于治疗WD。葡萄糖酸锌片560mg／次，3次／日，饭后服。
2.传统驱铜金属络合剂［2，7，10］
2.1 D-青霉胺
1956年Walshe首先提出并成功地用于治疗WD；但治疗初始6～8周可使症状加重；临床症状改善较锌剂慢。常有过敏（发热、皮疹、淋巴腺病变、血小板减少、白细胞降低、严重溶血性贫血甚至再障等）和引起自身免疫性疾病（免疫复合物性肾病、溶血性贫血、Goodpasture综合征、甲状腺炎、红斑狼疮综合征、重征肌无力、多发性肌炎、视神经炎等）；尚可使维生素B6缺乏；胎儿致畸。为些近年采用锌剂取代，必要时可并用小剂量青霉胺。成人，1．0g～3．0g／日，10岁以下0．5g～0．75g／日；同时补充维生素B6（30mg～50mg／日）。
2.2 二巯基丙醇（BAL）
1948年Cum-ing提出BAL可通过增加尿铜排泄用于治疗WD。其缺点是仅有针剂，注射部位疼痛，还有恶心、呕吐和眩晕等副作用；且不易维持铜的负平衡，已被它药取代。3～5mg／kg／日，1～2次／日，连用7～10日，肌注；停药1周，再重复7～10日；以后视病情需要100mg～200mg／1～2周，肌注。
2.3 二巯基丁二酸钠
副作用较少，但只能静脉给药。用生理盐水配成5％～10％溶液
1．0～2．0g／日，连用5～10日，缓慢静注；可重复使用。近年可口服二巯基丁二酸胶囊，成人4．0g／日，儿童2．0g／日，4周为一疗程。
2.4三乙烯四甲胺
系强金属络合剂。副作用小，价格贵。1.0g／次，2次／日，维持量400mg／次，3次／日。
2.5二巯基丙磺酸钠
疗效不及青霉胺。50％二巯基丙磺酸钠2．5ml／次，2次／日，连用5日，肌注，可重复使用。
2.6依地酸钙钠
也可选用，但疗效较差。3.中医药肝豆片1号和肝豆汤［13］
，由大黄、黄连、姜黄、金钱草、洚泻、三七组成。肝豆片1号是煎煮、浓缩成稠浸膏，加辅料压片而成；能促进胆汁及尿、粪的铜排泄；安全有效，可长期用于治疗WD；少数病例出现轻度恶心、呕吐、腹泻。用法：大于14岁者，8～12片／次，3次／日，小于13岁者，4～8片／次，3次／日。肝豆汤即上述中药1副／日煎服。4周为一疗程，均可重复使用（可根据不同病情适当加减）。
4.其它（作为辅助配合用药）
4.1硫化钾
口服后和胃肠道铜结合成不溶性硫化铜随粪便排出。20mg／次，3次／日。
4.2 藻酸双酯钠
我国1984年合成的海藻生物制品，系阴离子聚电解质药物。杨任民等用于10例WD，平均尿排铜增加25．12μmol／L，无明显副作用。
4.3 各型离子交换树脂，阻止铜的吸收。
4.4 有研究表明WD还可能继发影响钙、锌、铝、镁等元素的代谢，因此驱铜治疗同时还应注意其它金属元素（特别是微量元素）的平衡［14］。
5.驱铜剂联合疗法
WD患者对各种驱铜药的副作用与排铜效果，个体差异悬殊。因此可结合临床症状的改变，分别测定各种驱铜剂的尿排铜量，以择排铜效果最好、副作用最小的药物。
5.1 病情进展快或晚期重症，可首选驱铜较快的二巯基丁二酸钠，配合青霉胺或硫酸锌。亦可首选排铜快的硫酸锌，配合小剂量尿排铜高的青霉胺；但二者口服时间至少应相隔2小时，以防锌离子在肠道结合，降低疗效。
5.2 长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂或和肝豆片／肝豆汤。
5.3 青霉胺发生过敏反应时，可短期加泼尼松或脱敏疗法；但近年多以锌剂代之。
6.抗精神神经症状治疗
坚持服用足够剂量驱铜剂2～4周，WD的神经精神症状一般能明显改善。若仍有严重肌强直，可予安坦或力奥来素（baclofen）。震颤，予小剂量帕金宁或左旋多巴等，肌阵挛可选用氯硝安定等。对精神运动性兴奋可予氯硝安定或奋乃静，必要时亦可用氯氮平等。对情绪焦虑、睡眠障碍者多先用罗拉、安定或氯硝安定等。对抑郁明显者可予小剂量抗忧郁剂。
7.保护肝、脑功能治疗WD患者系进展、弥漫性脑变性，同时伴慢性肝损害，因此驱铜治疗同时应予护脑保肝治疗。
三、手术治疗
肝脏移植术，在本病极为严重和用药无效时可采用。部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复，并存活多年；但系非根治法、费用贵，推广困难。
四、基因诊断与治疗
WD的基因已克隆，定位于13号染色体，其突变方式为颠换、转换、缺失和插入，表达产物为P型ATP酶［15］。目前为获得准确快速的基因诊断方法，正应用聚合酶链反应—单链构像多态
（PCR-SSCP）和PCR-DNA测序法检测WD基因外显子的突变和多态，从而为基因治疗奠定基础。
一、防治原则
1. 尽早治疗
不能早治疗的原因是早诊断困难。WD患者出生后即开始铜代谢障碍，大部分在5～10岁后肝细胞中铜饱和，并大量向血释放，随血流沉积于脑、肝、肾、角膜等器官；但到出现临床症状体征的时间却差异很大（2～50余岁均可发病）［1，2］。早期诊断的困难还在于本病不同类型在较长病程中仅有本型脏器受损的症状，如肝型仅表现为进行性肝衰竭，未等神经系症状出现而死亡；而脑型和肝-脑型的早期常因神经精神症状复杂多样化，易与其它病混淆。部分病人肝、脑症状出现相隔时间较长，易致误诊。近年的研究和临床实践使WD的诊断指标较全面而易于开展［1，3，4］，因此促进了WD的早期治疗。
2.坚持长期服药
患者对WD认识不足，未坚持长期服药亦是治疗失败的重要因素。药物治疗是驱除多年沉积于脑、肝、肾等重要脏器的铜，以及阻止肠道对铜的吸收，防止铜继续沉积。这是一个需要终生维持的持续生理生化过程。用锌剂或青霉胺治疗，患者自觉神经症状开始改善的时间是0．5～6个月，亦可长达11个月。部分病例在用药6～8周内症状及体征可能暂时恶化［2，5］。病人常在这时或病情显著好转后自行停药，不仅使新食入的铜继
续沉积，而且使已和铜结合的无毒复合物离解重新产生游离铜的毒性［6］，导致治疗失败；但只要坚持治疗，便会化险为夷。笔者曾诊治4例被误诊3～4年病情垂危的WD患者，坚持用硫酸锌治疗后，临床症状和脑内异常影像均获得显著改善，并恢复学习或原工作。
3.减少食物中铜摄取
WD病人应随身带“食物卡”，坚持低铜高蛋白饮食。①禁食含铜高食物：肥猪肉、动物内脏和血、小牛肉等肉类；各种豆类、坚果类和蕈类；软体动物（乌贼、鱿鱼、河蚌、螺蛳等）和虾蟹类；龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎、僵蚕等动物性中药，及巧克力、可可、咖啡等。②尽量少吃含铜较高的食物：牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、荠菜、茄子、芋头、葱、糙米、标准面和蜂蜜等。③适宜日常摄食的含低铜食物：精白米、面，瘦猪肉、瘦鸡鸭肉（去皮去油），马铃薯、小白菜、萝卜、藕、苤蓝；橘子、苹果、桃子；及砂糖、牛奶（不仅低铜，且长期服有排铜效果）。
4.检测WD家族成员，防治疾病发生发展
对WD患者家族成员进行血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜和体外培养皮肤成纤维细胞含铜量的测定，助于发现WD症状前纯合子和杂合子。前者应正规治疗，后者应禁忌其与杂合子婚配，避免子代发生纯合子［1，7］。
二、药物治疗
1. 锌制剂［8～10］
1.1 作用特点 锌剂治疗WD的机理是：①锌能竞争性地抑制铜在肠道吸收，使粪铜排出增加；②锌能通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白（metallothionein），后者与铜亲和力高，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠粘膜细胞脱落排出体外；③锌剂对肝和脑中过量的铜尚有解毒作用；④锌剂诱导肠、肝细胞产生的金属硫蛋白是一种潜在的羟自由基清除剂。锌剂能较快缓解WD临床症状，改善异常的生化指标和脑电图，消除或减轻颅脑异常影像。锌剂服用方便，副作用小，无致畸，价廉，药源广，是1980年以来临床实践已证实的治疗WD安全有效的药物，已被推荐为WD的起始和首选药。
1.2 副作用［11，12］
①对胃肠刺激，饭前服较大剂量硫酸锌可出现恶心、呕吐和腹泻，饭后服可避免；②口唇异麻和烧灼感；③锌剂可减少体内维生素C含量；④长期大剂量服用可产生高锌影响免疫功能和铁的利用，甚至损害学习记忆功能；锌／铜升高可使体内胆固醇代谢紊乱致动脉粥样硬化。但目前尚未见长期用锌剂治疗的WD病人出现上述高锌副作用的报道。
1.3 用法和剂量 ①硫酸锌：最常用（片剂、胶囊和溶液）。成人，200～1200mg／日。空腹服可避免食物干扰锌的吸收，而餐后服可减轻胃肠道反应；但应尽量避免影响锌吸收的面包、粗纤维与含多量植物酸的食物；如与促进锌吸收的肉类同用可提高锌的疗效。②醋酸锌：消化道反应轻。成人，25mg／次，4次／日，23：00加服50mg。③葡萄糖酸锌和甘草锌：极少有胃肠道副作用，排铜效果似硫酸锌，更适于治疗WD。葡萄糖酸锌片560mg／次，3次／日，饭后服。
2.传统驱铜金属络合剂［2，7，10］
2.1 D-青霉胺
1956年Walshe首先提出并成功地用于治疗WD；但治疗初始6～8周可使症状加重；临床症状改善较锌剂慢。常有过敏（发热、皮疹、淋巴腺病变、血小板减少、白细胞降低、严重溶血性贫血甚至再障等）和引起自身免疫性疾病（免疫复合物性肾病、溶血性贫血、Goodpasture综合征、甲状腺炎、红斑狼疮综合征、重征肌无力、多发性肌炎、视神经炎等）；尚可使维生素B6缺乏；胎儿致畸。为些近年采用锌剂取代，必要时可并用小剂量青霉胺。成人，1．0g～3．0g／日，10岁以下0．5g～0．75g／日；同时补充维生素B6（30mg～50mg／日）。
2.2 二巯基丙醇（BAL）
1948年Cum-ing提出BAL可通过增加尿铜排泄用于治疗WD。其缺点是仅有针剂，注射部位疼痛，还有恶心、呕吐和眩晕等副作用；且不易维持铜的负平衡，已被它药取代。3～5mg／kg／日，1～2次／日，连用7～10日，肌注；停药1周，再重复7～10日；以后视病情需要100mg～200mg／1～2周，肌注。
2.3 二巯基丁二酸钠
副作用较少，但只能静脉给药。用生理盐水配成5％～10％溶液
1．0～2．0g／日，连用5～10日，缓慢静注；可重复使用。近年可口服二巯基丁二酸胶囊，成人4．0g／日，儿童2．0g／日，4周为一疗程。
2.4三乙烯四甲胺
系强金属络合剂。副作用小，价格贵。1.0g／次，2次／日，维持量400mg／次，3次／日。
2.5二巯基丙磺酸钠
疗效不及青霉胺。50％二巯基丙磺酸钠2．5ml／次，2次／日，连用5日，肌注，可重复使用。
2.6依地酸钙钠
也可选用，但疗效较差。3.中医药肝豆片1号和肝豆汤［13］
，由大黄、黄连、姜黄、金钱草、洚泻、三七组成。肝豆片1号是煎煮、浓缩成稠浸膏，加辅料压片而成；能促进胆汁及尿、粪的铜排泄；安全有效，可长期用于治疗WD；少数病例出现轻度恶心、呕吐、腹泻。用法：大于14岁者，8～12片／次，3次／日，小于13岁者，4～8片／次，3次／日。肝豆汤即上述中药1副／日煎服。4周为一疗程，均可重复使用（可根据不同病情适当加减）。
4.其它（作为辅助配合用药）
4.1硫化钾
口服后和胃肠道铜结合成不溶性硫化铜随粪便排出。20mg／次，3次／日。
4.2 藻酸双酯钠
我国1984年合成的海藻生物制品，系阴离子聚电解质药物。杨任民等用于10例WD，平均尿排铜增加25．12μmol／L，无明显副作用。
4.3 各型离子交换树脂，阻止铜的吸收。
4.4 有研究表明WD还可能继发影响钙、锌、铝、镁等元素的代谢，因此驱铜治疗同时还应注意其它金属元素（特别是微量元素）的平衡［14］。
5.驱铜剂联合疗法
WD患者对各种驱铜药的副作用与排铜效果，个体差异悬殊。因此可结合临床症状的改变，分别测定各种驱铜剂的尿排铜量，以择排铜效果最好、副作用最小的药物。
5.1 病情进展快或晚期重症，可首选驱铜较快的二巯基丁二酸钠，配合青霉胺或硫酸锌。亦可首选排铜快的硫酸锌，配合小剂量尿排铜高的青霉胺；但二者口服时间至少应相隔2小时，以防锌离子在肠道结合，降低疗效。
5.2 长期维持和症状前纯合子的治疗应选用锌剂或和肝豆片／肝豆汤。
5.3 青霉胺发生过敏反应时，可短期加泼尼松或脱敏疗法；但近年多以锌剂代之。
6.抗精神神经症状治疗
坚持服用足够剂量驱铜剂2～4周，WD的神经精神症状一般能明显改善。若仍有严重肌强直，可予安坦或力奥来素（baclofen）。震颤，予小剂量帕金宁或左旋多巴等，肌阵挛可选用氯硝安定等。对精神运动性兴奋可予氯硝安定或奋乃静，必要时亦可用氯氮平等。对情绪焦虑、睡眠障碍者多先用罗拉、安定或氯硝安定等。对抑郁明显者可予小剂量抗忧郁剂。
7.保护肝、脑功能治疗WD患者系进展、弥漫性脑变性，同时伴慢性肝损害，因此驱铜治疗同时应予护脑保肝治疗。
三、手术治疗
肝脏移植术，在本病极为严重和用药无效时可采用。部分患者术后临床症状及生化指标均获恢复，并存活多年；但系非根治法、费用贵，推广困难。
四、基因诊断与治疗
WD的基因已克隆，定位于13号染色体，其突变方式为颠换、转换、缺失和插入，表达产物为P型ATP酶［15］。目前为获得准确快速的基因诊断方法，正应用聚合酶链反应—单链构像多态
（PCR-SSCP）和PCR-DNA测序法检测WD基因外显子的突变和多态，从而为基因治疗奠定基础。
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