预防和治疗骨科感染的预充抗生素骨水泥和念珠

历史回顾：
局部使用抗生素，预防和治疗骨科感染由来已久。第一次世界大战时，Alexander Fleming就观察到局部使用抗生素对慢性感染性 创伤的辅助治疗作用[1]。首先用于该疗法的抗生素是磺胺类药物。1939年已有报道：对开放性骨折，清创、止血、缝合、固定后，局部缓慢滴注磺胺药可降低感染率[2]。这样，对开放性创伤的局部处理作为使用全身性抗生素的辅助措施开始引起注意。但此法用于骨髓炎的治疗仍有问题。六十年代，开放性创伤一次性缝合后，局部冲洗、引流被广泛应用，以提高局部抗生素浓度[3]。同时，彻底清创后的隔离灌注用来治疗下肢骨髓炎[4]。
六十年代初，用于骨科感染的抗生素种类有限，主要是青霉素G、四环素、氯霉素；而链霉素和万古霉素被认为毒性大。随着全身性
使用抗生素的发展，操作烦琐的闭合冲洗和隔离灌注逐渐被放弃。新开发的抗生素对葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌引起的骨科感染更有效，包括抗葡萄球菌抗生素和广谱的合成青霉素族、林可霉素、氨基糖甙类、头孢菌素类，后来还有环丙氟哌酸和一些新合成的抗生素。万古霉素也被精制纯化而不再被认为是高毒性的。
随着关节置换的广泛开展，局部应用抗生素防治骨科感染在德国重新被接受，用于处理择期手术的并发症，而不再仅仅局限于创伤。1970年，Buchholz和Engelbrecht报道：将青霉素、红霉素、庆大霉素
联合掺入骨水泥，用于全髋假体表面，抗生素可持续释放入周围组织达数月之久，减少了术后感染[5]。在此基础上，人们开始关注该疗法在治疗骨髓炎中的应用。1979年，除了将大量掺有抗生素的骨水泥放于慢性骨髓炎处外，Klamm又将掺有庆大霉素的骨水泥制成念珠，暂时性地填入感染骨清创后的死腔中，128例慢性骨髓炎，他报道的治愈率为91.4%[6]。
近来，抗生素骨水泥不仅常用于关节置换翻修术，也在首次关节置换术中使用，同时术前预防性使用全身性抗生素。对于慢性骨髓炎或开放性骨折导致骨缺损的患者，抗生素骨水泥念珠被暂时（数周至数月）填入清创后骨的死腔，提供局部高浓度的抗生素。必要时，同时使用全身性抗生素，待新鲜肉芽生成后，取出念珠并植骨。随着抗生素工业的发展，针对致病菌谱的变化[7]和致病菌的敏感性与耐药性，更多的抗生素被加入骨水泥试用于临床。如：妥布霉素、苯唑青霉素、头孢唑啉、环丙氟哌酸、粘菌素等[7、8、9]。各种性能更优、副作用更少的骨水泥被发明。如：可生物降解的骨水泥[10]、羟基磷灰石陶瓷颗粒骨水泥[11]等。骨水泥搅拌成型的方法也被改进[12]。
尽管如此，由于各种抗生素的有效性、安全性证据不足；以及对
抗药性和抗生素可能影响骨水泥的物理性质地顾虑，所以对于使用抗
生素骨水泥和念珠仍存有争议[13、14]。
物理性质
骨水泥一般为聚合的多聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）,使用前分为粉末状骨水泥聚合体和水剂的甲基丙烯酸甲酯，两者调和5-10分钟聚合成粘性物质。合用抗生素时，须在加水剂前将抗生素粉与骨水泥粉混合调匀。将骨水泥模铸成直径3-10毫米的小球，即为念珠。念珠可单个或多个以缝线串起使用。
对用于骨水泥中的抗生素要求：1、对致病菌有效或广谱；2、洗
提曲线稳定；3、在局部能达到高浓度，以免产生耐药菌株；4、是粉剂且可溶解；5、在聚合反中热稳定（耐95-100℃高温）；6、对全身或局部无明显不良反应[7]。
抗生素骨水泥的商用品有很多种，常用的如：Palacos(Merck KgaA,
Darmstadt,Germany),在欧洲常用；Simplex-P(Howmedia,Rutherford,N.J),
在英、美常用。德国有含抗生素（庆大霉素）的骨水泥（Palacos-Refobacin）和念珠（Septopal）,美国没有预充抗生素的商业成品，常在手术室使用前配制。庆大霉素骨水泥是标准的使用剂型，但由于耐药菌株太多，现多以万古霉素和妥布霉素替代。实验显示：每40克骨水泥粉中加入1克抗生素粉，对其色泽、粘度、起效时间、耐压力、径向抗张力均无明显影响[15]。同时，一些特殊材料的骨水泥提供了更多的临床用途。如：可快速释放高浓度抗生素的骨水泥（plaster of Paris），适用于急诊开放性骨折 [14]；羟基磷灰石陶瓷颗粒骨水泥，它的生物及机械性能更优且有生骨性基质[11]；加庆大霉素并可生物降解的骨水泥（polylactide polyglycolide copolymer ）[10]。后二者制成的念珠充填死腔后不必取出。
骨水泥中抗生素的洗提和组织渗透
离体分析骨水泥中抗生素的稳定性和洗提率的文章很多[16、17、18]。抗生素的洗提受以下因素影响：骨水泥的品种、制备、表面性质、多孔性；抗生素的品种、数量。而在20℃-40℃之间与温度变化的关系不大。稳定的抗生素联用和洗提在氨基糖甙类已被明确[8、18]。万古霉素和β内酰胺类（尤其是苯唑青霉素和头孢唑啉）[16]可稳定地联用且洗提很好。β内酰胺类潜在的免疫原性限制了其在关节置换术中的广泛应用。万古霉素应用不广,但原因不明。洁霉素不是药用粉剂。环丙氟派酸因洗提良好被用于慢性骨髓炎治疗[9]。红霉素及其它大环内酯类的洗提特性和临床应用有满意的报道[19]。四环素通常被认为不能从骨水泥中洗提[19]。对于粘菌素的洗提有不同的看法。[19]还有一些新合成抗生素的少量体外实验资料[17]，未见临床报道。至今尚未在骨水泥中使用利福平[9]。
抗生素自骨水泥或念珠向邻近组织渗透的动物和人体研究已经建立[17、18、20、21]。研究发现：对血肿、伤口渗出、肉芽组织和骨中的抗生素浓度进行测定，结果因抗生素不同而异。但抗生素长期存在，浓度高于血清中的测量值且高于MIC折点，该点常用于界定目标病理因子的易感性[14]。狗模型的实验已得到了各种抗生素组织弥散的详细数据[18、19]。
临床应用
抗生素骨水泥已用于预防全关节置换术后感染或作为感染后一次
性翻修的步骤之一。而抗生素骨水泥念珠则用于感染后的延迟翻修术，或用于治疗慢性骨髓炎或治疗开放性骨折时作预防用。证明其有效性的动物模型已建立。但临床对照的、前瞻的、随机的实验结果增长率或保持率较低。
许多实验已证明：庆大霉素骨水泥稳定、药代动力学好、易于获
取、低免疫性、局部用毒性低、效果好，故成了标准剂型。但由于耐药菌株的出现，多被妥布霉素取代。离体光谱分析证明：氨基糖甙类对耗氧的革兰氏阴性杆菌和葡萄球菌有效，对链球菌、肠球菌、厌氧菌无效。
关节置换术中假体感染可分为：1、术后30日之内的伤口表面感
染；2、一年后的晚期假体感染。高危因素有：1、类风关；2、肥胖；
3、伤口感染；4、二次手术；5糖尿病；6、尿路感染；7、两个单位以
上的输血。[7]主要致病菌是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌[9]。晚期的深部感染常因无明显血象异常而不易确定。实际上ESR>35mm/h且出现进行性骨质疏松即可诊断。实验和临床均已证实：洁净的手术室、全身及骨水泥中高浓度抗生素是降低感染率的有效方法。[7]
一、  关节置换术后感染的预防
动物实验证明：在骨缺损处接种细菌后注入抗生素骨水泥可减少感染。在兔模型中，骨水泥内加庆大霉素可防止金葡菌、链球菌和革兰氏阴性菌引起的感染等。但在动物模型中，对由接种或血源性因素导致的晚期感染的预防尚未被证实。
以往对抗生素骨水泥及念珠在全关节置换术中预防感染的作用争
论不已[13]。1997年Espehaug B.等人对挪威1987年至1995年间的10，905例用骨水泥首次全髋置换病例进行了回顾[22]。病例分四组：1、同时使用全身性抗生素和抗生素骨水泥（239例）；2、只用全身性抗生素（4586例）；3、只用抗生素骨水泥（239例）；4、不用抗生素（276例）；对性别、年龄、骨水泥种类、假体品牌、手术室类型和手术时间进行Cox回归(FRR)。结果，1组病例翻修比例最低（39例）；2组翻修率是1组的4.3倍(95%，CI:1.7 to 11.0,P=0.001）;3组为其11.5倍(CI:2.1to63.0,P=.002）;1组的无菌性松动率也明显低于２组(FRR=1.8,CI:1.1to2.9,P=0.01)和３组(FRR=2.6,CI1.2to5.9,P=.02)。这说明：抗生素骨水泥对感染甚至是晚期低毒感染有预防作用。当然，影响预防效果的因素很多，如：手术技术的改进。所以，仍需长期观察更多的病例，对各种预防因素更仔细地探讨。
一、  关节置换术后感染的治疗
没有这方面的动物实验资料，临床资料也很有限。因为绝大多数骨科专家认为：关节置换术后感染的最佳治疗首先是移走假体，对感染失活的组织仔细清创，清除已有的骨水泥，在此基础上同时使用抗生素治疗，而在假体重植时间（立刻或延迟翻修）、抗生素组合（全身或局部或二者兼有）等方面各人又有所不同。
在欧洲，人们喜欢使用骨水泥和抗生素后即行I期翻修。1981年，Buchholz等首次报道：只用抗生素骨水泥而不用全身性抗生素的I期
翻修成功率为77%。在美国，更多的是局部使用抗生素骨水泥，同时使用全身性抗生素，6周后行II期翻修术[23]。
1989年，Klemm发明了抗生素骨水泥念珠，供清创术与II期翻修术之间使用。对28例THA和TKA患者作多中心的对比研究，将其分成两组：1组使用念珠和全身性抗生素6周后翻修；2组只使用全身性抗生素6周后翻修。结果：疗效差异无统计学意义，但2组并发症率是1组的两倍，如：再感染率[23]。显然，这一研究的样本数还不够，研究方法也应进一步改进。
二、  慢性骨髓炎的治疗
动物实验已证明：抗生素骨水泥能够防止骨髓炎的发展，但不能清除感染[24]，抗生素念珠效果更好[25]。即使使用念珠，彻底清创仍是治疗慢性骨髓炎的基础。
52例感染性骨不连患者接受了清创和再接手术，随机使用庆大念珠，同时术前2-5天的全身用抗生素，成功率各为89%和83%[6]。更大型的、前瞻性的、多中心性的、随机研究[4]也表明在混合感染中抗生素念珠与全身用抗生素差异不显著，而清创、软组织覆盖及患者的个体差异等因素更重要。
同时，研究显示：Septopal念珠串植入时间延长，则疗效增加而并
发症不增加[26]。有报道：可降解的骨水泥念珠植入后不必取出[10]。尤其是用HA陶瓷做成直径10mm大小的中空珠，封入抗生素，离体实验显示：可不断释放抗生素达90天，并克服了一般念珠的缺点[11]。
三、  修复开放性骨折时的感染预防
严重的开放性骨折急诊清创时，失活组织范围不清，作为辅助疗法，加入抗生素骨水泥暂时充填死腔，理论上可减少所含细菌，足以避开感染。动物实验可由预防骨髓炎的资料推出。有限的临床资料显示[27]：同样进行清创、固定、全身用抗生素后，用念珠组，总体感染率明显低于不用念珠组（3.7%比12%）。但复合创伤情况复杂。如：软组织损伤、污染，合并血管、神经损伤等。所以，仍需进一步研究以明确各种因素对预后的影响。
安全性和未解决的问题
局部使用抗生素骨水泥和念珠，副作用明显低于全身使用抗生素，包括免疫反应[28]。用庆大霉素骨水泥后只有听力下降的偶发报告。管状测试和肾功能测试均未见异常[14]。
值得讨论的问题：
1、  抗生素对骨水泥机械性质的影响：与抗生素的量和种类有关。已有
报告：60克Simplex-P骨水泥中加入10克庆大霉素粉可引起抗张强
度和抗压强度的下降[29]。但在多数研究中，标准的选择科可能这
种影响缩小了。对此，应结合不同的抗生素，以实验结果来回答争
论。
2、  致病菌谱的改变，细菌抗药性的出现以及细菌敏感性的不同和新药的不断开发，使得对骨水泥中所用抗生素的品种地讨论永远具有临床意义。
3、念珠延期植入的理论问题，包括异质体存在和细菌耐受引起的再次
感染未被认真研究，但似乎不是主要的临床问题。
结论
长期以来，抗生素骨水泥和念珠用以预防和治疗骨科感染的理论问题，为大量动物实验和临床资料所支持。但其在各种情况下有效性的证据，尤其是与同时使用全身抗生素或只用全身抗生素的对比；使用时，机体、骨水泥、抗生素、三者间的相互影响仍须进一步明确。所幸的是这一用法的安全性已得到了证实。