慢性阻塞性肺疾病诊断治疗的进展
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慢性阻塞性肺疾病诊断治疗的进展
慢性阻塞性肺疾病（COPD）由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，是当前许多国家关注的问题。在美国，与心脏血管病、脑血管病、创伤等病死率逐年下降比较，COPD病死率反而逐年上升。自1995年欧美等制订COPD诊治指南以来，2001年4月美国心肺血液研究所（NHLBI）和世界卫生组织（WHO）发表了慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）对COPD定义，发病机制、病理、病理生理、临床表现，诊断和治疗作了全面阐述。
关于COPD定义，GOLD提出
COPD是一种气流受限为特征的疾病，气流受限不能完全可逆，并进行性发展；多与肺部对有害颗粒与气体的炎症反应相关。同时还指出，咳嗽、咳痰可在气流受限发生前多年存在，不是所有的咳嗽、咳痰都进展为COPD。上述COPD新定义一方面强调了COPD具有气流受限这一特征，同时又提出发生气流受限的原因。定义将以往没有包括在COPD之内的无气流受限的慢性支气管炎明确认为是COPD的范畴。
1995年以来，一致认为FEV1占预计值%是评估气流受限的主要指标，并与病的严重程度相一致，FEV1/FVC是COPD气流受限的敏感指标，然而在COPD轻、中、重度的具体标准划分上美、欧等有较大差别，新近GOLD提出了新的分级标准（见表）。这一标准将无气流受限的、具有慢性咳嗽、咳痰症状者定为0级（高危）。并规定FEV1占预计值%≥30%<80%为中度。低于30%为重度，或<50%合并呼吸衰竭或/和心力衰竭为重度。这一分级较以往更合理。我国也接受了这一分级标准。
表1、临床严重度分级
级别 分级标准
０级（高危） 具有罹患COPD的危险因素，肺功能在正常范围，有慢性咳嗽、咳痰症状
Ⅰ级（轻度） FEV1/FVC<70%，FEV1≥80%预计值，有或无慢性咳嗽、咳痰症状
Ⅱ级（中度） FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1<80%预计值
ⅡA级：50%≤FEV1<80%预计值，ⅡB级：30%≤FEV1<50%预计值
Ⅲ级（重度） 有或无慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难症状，FEV1/FVC<70%，FEV1<30%预计值或FEV1<50%预计值
伴呼吸衰竭或右心衰竭的临床征象
COPD的治疗是一棘手的问题。根据COPD发病的每个环节，可以提出各种相应的对策。如针对嗜中性白细胞聚集的LTB4抑制剂，IL-8抑制剂；针对COPD炎症过程的抗炎药物：糖皮质激素、磷酸二酯酶4抑制剂，核因子（NF-κβ）抑制剂；针对蛋白酶的嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、抗胰蛋白酶等；针对粘液大量产生的粘液调节剂（如速激肽拮抗剂）；针对平滑机收缩的支气管扩张剂等等。但真正有实际临床应用价值的制剂十分有限！
糖皮质激素对COPD治疗是否有效是人们长期关注的问题
判断COPD药物治疗效果主要根据是：
① 临床症状、即咳嗽、咯痰、气短等改善情况；
② 阻止COPD患者FEV1下降过快；
③ COPD急性加重的频次减少；
④ 生命质量得到改善。
对于COPD患者糖皮质激素全身给药（静注、口服）的疗效，许多文献得到肯定的结果。1996年Thompson对门诊COPD急性加重（AE COPD）病人口服强的松治疗，FEV1得到改善；1991年Callahan对COPD稳定期患者给予强的松口服治疗，FEV1亦有好转。但也有相反的报告。1989年Emerman，对COPD急性加重期患者再次静脉给予甲基强的松龙连续5小时以上，未得到肺功能改善。近期1999年Niewoehiner等对25个退伍军人医学中心1840例选择适合入选的病例271名COPD患者，给予甲基强的松龙静脉滴注及口服，结果安慰剂组失败率比糖皮质激素治疗组高，两者相差约10%（P=0.04），初始住院时间治疗组较安慰剂组缩短（8.5天对9.5天，P=0.03）；入组第一天FEV1比对照组增加0.1L，用药8周的效果不比两周好。但治疗组发生需进行治疗的高血糖比例比对照组高（15%对4%，P=0.002）。根据这一结果，可以认为全身糖皮质激素对AECOPD可能有一定近期疗效。这与我们的临床经验比较一致。至于糖皮质激素雾化吸入对COPD的疗效，不同作者的研究结果矛盾更大。1992，1993年kerstjens和Weir分别对COPD病人作雾化吸入糖皮质激素治疗，FEV1改善。1993年Dompeling等对COPD患者每日给予丙酸倍氯米松800μg，雾化吸入，在最初6个月，FEV1获改善。1988年Paggiao作具有安慰剂对照的吸入fluticasone（500μg，2次/日）治疗，疗程6个月，认为可减少中、重度病人加重的人数，改善临床表现。但1996年RenKema等对COPD患者长期给予布地奈德（budesonide，800μg，2次/日）或与口服强的松联用（5mg/日），FEV1下降速率无明显改善。1997年Burge对98例COPD患者进行有安慰剂对照的吸入糖皮质激素治疗，两组FEV1下降无显著差异。近来发表了一些大数量病例的多中心研究结果，对我们认识有较大帮助。Pauwels发表了EUROSCOP 912例布地奈德干粉吸入治疗结果，与安慰剂对照，经3年观察表明安慰剂组FEV1中位下降180ml，治疗组中位下降140ml，P=0.05。在最初6个月，治疗组FEV1每年下降17ml，对照组则为81ml。Burge等于2000年5月观察了751例中重度COPD病人吸入福地卡松治疗的双盲随机安慰剂对照研究，结果FEV1每年下降率两组无明显差异，但中位COPD加重率治疗组减少25%，健康状况恶化情况亦比对照组少。
从上述材料可以看出长期吸入糖皮质激素治疗对COPD FEV1下降的作用有限。仅可能对有症状的部分COPD患者在一定条件下有一定作用。
因此GOLD提出AECOPD患者如FEV1<50%预计值，除支气管舒张剂外可考虑加用口服糖皮质激素，每天40mg疗程10天。COPD稳定期患者吸入糖皮质激素长期规律治疗只适用于具有症状，且治疗后肺功能有改善者。同时还指出，吸入激素治疗并不能阻止FEV1下降。其疗效率安全性目前尚无结论。
支气管扩张剂是COPD病人短期治疗的主要药物，但它们不能改变COPD的进展。长效支气管扩张剂治疗COPD是近来的进展之一。长效β2受体激动剂沙美特罗（salmeferal）与福莫特罗（formoteral）在支气管哮喘治疗取得效果后，近来也用于COPD。1997年Jones应用沙美特罗治疗COPD 94例，患者生活质量改善，FEV1也有一定进步。口服长效β2激动剂班布特罗（bambmteral）是特布他林前体，对控制COPD气道痉挛有效。抗胆碱药物是对COPD应用颇广的支气管扩张剂，它阻断气道迷走神经张力，使缩窄的气道得到扩张，减少粘液产生。继异丙托品之后，新近开发的Tiotropium主要作用于M1与M3毒蕈碱受体，疗效比异丙托品改善，且作用时间延长达2周，不良反应也不甚明显，是一种有前途的抗胆碱药。
N-乙酰半胱氨酸（NAC）可提供半胱氨酸，增加谷胱甘肽产生，因此在作为粘液溶解剂临床应用下，又作为抗氧化剂试用于COPD治疗。欧洲临床研究认为NAC可减少COPD急性加重的次数，在一组无对照的2年临床观察中，显示可使FEV1下降速率减慢。
参考文献
1、NHLB1/WHO workshop report: Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic obstructive Pulmonarg Disease. 2001
2、Thompson WH et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996,154:407
3、Callahan CM et al. Ann Intern Med. 1991,114:216
4、Emerman CL et al. Chest. 1989,95:563
5、Niewoehner DE et al. New Eng J Med. 1999,340:1941
6、Paggiao PL et al. Lancet. 1988,351:773
7、Renkema TEJ et al. Chest. 1996,109:1156
8、Burga PS Eur Respir J. 1997,10:391s
9、Pauwels RA et al. New Eng J Med. 1999,340:1948
慢性阻塞性肺疾病（COPD）由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，是当前许多国家关注的问题。在美国，与心脏血管病、脑血管病、创伤等病死率逐年下降比较，COPD病死率反而逐年上升。自1995年欧美等制订COPD诊治指南以来，2001年4月美国心肺血液研究所（NHLBI）和世界卫生组织（WHO）发表了慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）对COPD定义，发病机制、病理、病理生理、临床表现，诊断和治疗作了全面阐述。
关于COPD定义，GOLD提出
COPD是一种气流受限为特征的疾病，气流受限不能完全可逆，并进行性发展；多与肺部对有害颗粒与气体的炎症反应相关。同时还指出，咳嗽、咳痰可在气流受限发生前多年存在，不是所有的咳嗽、咳痰都进展为COPD。上述COPD新定义一方面强调了COPD具有气流受限这一特征，同时又提出发生气流受限的原因。定义将以往没有包括在COPD之内的无气流受限的慢性支气管炎明确认为是COPD的范畴。
1995年以来，一致认为FEV1占预计值%是评估气流受限的主要指标，并与病的严重程度相一致，FEV1/FVC是COPD气流受限的敏感指标，然而在COPD轻、中、重度的具体标准划分上美、欧等有较大差别，新近GOLD提出了新的分级标准（见表）。这一标准将无气流受限的、具有慢性咳嗽、咳痰症状者定为0级（高危）。并规定FEV1占预计值%≥30%<80%为中度。低于30%为重度，或<50%合并呼吸衰竭或/和心力衰竭为重度。这一分级较以往更合理。我国也接受了这一分级标准。
表1、临床严重度分级
级别 分级标准
０级（高危） 具有罹患COPD的危险因素，肺功能在正常范围，有慢性咳嗽、咳痰症状
Ⅰ级（轻度） FEV1/FVC<70%，FEV1≥80%预计值，有或无慢性咳嗽、咳痰症状
Ⅱ级（中度） FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1<80%预计值
ⅡA级：50%≤FEV1<80%预计值，ⅡB级：30%≤FEV1<50%预计值
Ⅲ级（重度） 有或无慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难症状，FEV1/FVC<70%，FEV1<30%预计值或FEV1<50%预计值
伴呼吸衰竭或右心衰竭的临床征象
COPD的治疗是一棘手的问题。根据COPD发病的每个环节，可以提出各种相应的对策。如针对嗜中性白细胞聚集的LTB4抑制剂，IL-8抑制剂；针对COPD炎症过程的抗炎药物：糖皮质激素、磷酸二酯酶4抑制剂，核因子（NF-κβ）抑制剂；针对蛋白酶的嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、组织蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、抗胰蛋白酶等；针对粘液大量产生的粘液调节剂（如速激肽拮抗剂）；针对平滑机收缩的支气管扩张剂等等。但真正有实际临床应用价值的制剂十分有限！
糖皮质激素对COPD治疗是否有效是人们长期关注的问题
判断COPD药物治疗效果主要根据是：
① 临床症状、即咳嗽、咯痰、气短等改善情况；
② 阻止COPD患者FEV1下降过快；
③ COPD急性加重的频次减少；
④ 生命质量得到改善。
对于COPD患者糖皮质激素全身给药（静注、口服）的疗效，许多文献得到肯定的结果。1996年Thompson对门诊COPD急性加重（AE COPD）病人口服强的松治疗，FEV1得到改善；1991年Callahan对COPD稳定期患者给予强的松口服治疗，FEV1亦有好转。但也有相反的报告。1989年Emerman，对COPD急性加重期患者再次静脉给予甲基强的松龙连续5小时以上，未得到肺功能改善。近期1999年Niewoehiner等对25个退伍军人医学中心1840例选择适合入选的病例271名COPD患者，给予甲基强的松龙静脉滴注及口服，结果安慰剂组失败率比糖皮质激素治疗组高，两者相差约10%（P=0.04），初始住院时间治疗组较安慰剂组缩短（8.5天对9.5天，P=0.03）；入组第一天FEV1比对照组增加0.1L，用药8周的效果不比两周好。但治疗组发生需进行治疗的高血糖比例比对照组高（15%对4%，P=0.002）。根据这一结果，可以认为全身糖皮质激素对AECOPD可能有一定近期疗效。这与我们的临床经验比较一致。至于糖皮质激素雾化吸入对COPD的疗效，不同作者的研究结果矛盾更大。1992，1993年kerstjens和Weir分别对COPD病人作雾化吸入糖皮质激素治疗，FEV1改善。1993年Dompeling等对COPD患者每日给予丙酸倍氯米松800μg，雾化吸入，在最初6个月，FEV1获改善。1988年Paggiao作具有安慰剂对照的吸入fluticasone（500μg，2次/日）治疗，疗程6个月，认为可减少中、重度病人加重的人数，改善临床表现。但1996年RenKema等对COPD患者长期给予布地奈德（budesonide，800μg，2次/日）或与口服强的松联用（5mg/日），FEV1下降速率无明显改善。1997年Burge对98例COPD患者进行有安慰剂对照的吸入糖皮质激素治疗，两组FEV1下降无显著差异。近来发表了一些大数量病例的多中心研究结果，对我们认识有较大帮助。Pauwels发表了EUROSCOP 912例布地奈德干粉吸入治疗结果，与安慰剂对照，经3年观察表明安慰剂组FEV1中位下降180ml，治疗组中位下降140ml，P=0.05。在最初6个月，治疗组FEV1每年下降17ml，对照组则为81ml。Burge等于2000年5月观察了751例中重度COPD病人吸入福地卡松治疗的双盲随机安慰剂对照研究，结果FEV1每年下降率两组无明显差异，但中位COPD加重率治疗组减少25%，健康状况恶化情况亦比对照组少。
从上述材料可以看出长期吸入糖皮质激素治疗对COPD FEV1下降的作用有限。仅可能对有症状的部分COPD患者在一定条件下有一定作用。
因此GOLD提出AECOPD患者如FEV1<50%预计值，除支气管舒张剂外可考虑加用口服糖皮质激素，每天40mg疗程10天。COPD稳定期患者吸入糖皮质激素长期规律治疗只适用于具有症状，且治疗后肺功能有改善者。同时还指出，吸入激素治疗并不能阻止FEV1下降。其疗效率安全性目前尚无结论。
支气管扩张剂是COPD病人短期治疗的主要药物，但它们不能改变COPD的进展。长效支气管扩张剂治疗COPD是近来的进展之一。长效β2受体激动剂沙美特罗（salmeferal）与福莫特罗（formoteral）在支气管哮喘治疗取得效果后，近来也用于COPD。1997年Jones应用沙美特罗治疗COPD 94例，患者生活质量改善，FEV1也有一定进步。口服长效β2激动剂班布特罗（bambmteral）是特布他林前体，对控制COPD气道痉挛有效。抗胆碱药物是对COPD应用颇广的支气管扩张剂，它阻断气道迷走神经张力，使缩窄的气道得到扩张，减少粘液产生。继异丙托品之后，新近开发的Tiotropium主要作用于M1与M3毒蕈碱受体，疗效比异丙托品改善，且作用时间延长达2周，不良反应也不甚明显，是一种有前途的抗胆碱药。
N-乙酰半胱氨酸（NAC）可提供半胱氨酸，增加谷胱甘肽产生，因此在作为粘液溶解剂临床应用下，又作为抗氧化剂试用于COPD治疗。欧洲临床研究认为NAC可减少COPD急性加重的次数，在一组无对照的2年临床观察中，显示可使FEV1下降速率减慢。
参考文献
1、NHLB1/WHO workshop report: Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic obstructive Pulmonarg Disease. 2001
2、Thompson WH et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996,154:407
3、Callahan CM et al. Ann Intern Med. 1991,114:216
4、Emerman CL et al. Chest. 1989,95:563
5、Niewoehner DE et al. New Eng J Med. 1999,340:1941
6、Paggiao PL et al. Lancet. 1988,351:773
7、Renkema TEJ et al. Chest. 1996,109:1156
8、Burga PS Eur Respir J. 1997,10:391s
9、Pauwels RA et al. New Eng J Med. 1999,340:1948
