治疗隐球菌肺炎，首选抗菌药是？
首发：丁香园呼吸时间 2024年07月24日 20:00 浙江
Q：肺隐球菌病首选推荐抗真菌药？
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参照国内外指南，肺隐球菌病的首选抗真菌治疗药物应该是氟康唑。
根据Lancet最新发布的指南[1]，两性霉素B应用于重度患者的诱导治疗，而伊曲康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药可用于氟康唑耐药、不能耐受、有药物相互作用情况的补救治疗。米卡芬净等棘白菌素类并无抗隐球菌活性。
最新Lancet指南简介
2024年2月欧洲医学真菌学联盟（ECMM）、国际人类和动物真菌学会（ISHAM）和美国微生物学会（ASM）在《柳叶刀感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）共同发布了《隐球菌病诊治全球指南》。
隐球菌病（cryptococcosis）是由隐球菌感染引起的一种全球性的真菌病，2022年新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）被WHO列为首要关注的严重优先级真菌病原体[2]。
隐球菌病主要累及中枢神经系统（CNS）与肺脏，但也可播散至其它任何器官，包括局限性皮肤感染。
隐球菌病是晚期艾滋病患者常见的机会性感染和致死原因。国内肺隐球菌病更常见于非免疫抑制患者(54%～70%)[3][4]。
本文主要解读新指南的肺隐球菌病部分，而HIV、实体器官移植（SOT）等免疫抑制与特殊人群肺隐球菌病的诊断治疗更为复杂，限于篇幅，本文不作详细展开。部分内容选自2017年《肺隐球菌病诊治浙江省专家共识》[5]等文献。
诊断篇
Q：肺隐球菌病的主要临床表现有哪些？
肺隐球菌病的临床表现缺乏特异性，从无症状到严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)均有发现，其严重程度主要取决于机体的免疫状态。
无免疫抑制的肺隐球菌病患者常无临床症状或症状较轻，最常见的症状是咳嗽、咳痰、胸闷及发热等非特异性表现。
多项回顾性研究发现，30％～80％无免疫抑制的肺隐球菌病患者无症状，仅为常规体检经胸部X线或CT检查发偶然现肺部病灶。无免疫抑制的肺隐球菌病患者多数仅累及肺，播散性隐球菌病较为少见。
免疫抑制的肺隐球菌病患者症状较多，容易引起全身播散而病变广泛。部分患者表现为高热、气促和低氧血症，导致急性呼吸衰竭，病死率高[5]。
Q：隐球菌荚膜多糖抗原在诊断肺隐球菌病中的地位？
目前常用的隐球菌抗原检测方法包括侧流免疫层析法(LFA)和乳胶凝集试验(LA)，常规检测的标本包括血清和脑脊液。
与培养、病理学检查相比，隐球菌抗原检测具有快速简便的优势。Meta分析发现，LFA诊断隐球菌感染的总体敏感性和特异性分别为97.6%和98.1%[6]。但在诊断孤立性肺隐球菌病中存在敏感性不足的限制，在非HIV的单纯肺隐球菌感染患者中，仅有56％的患者血清隐球菌抗原LA结果为阳性[7]。
2020年欧洲侵袭性真菌病诊断标准将脑脊液或血隐球菌抗原检测阳性作为隐球菌病的确诊标准，该诊断标准仅限于癌症、骨髓移植或实体器官移植患者，目前对非免疫抑制患者肺隐球菌病的诊断并没有相关推荐意见[8]。
浙江共识建议将血清LFA阳性作为肺隐球菌病诊断的重要依据。对于部分难以进行组织活检的患者(如病灶小、病灶所在位置穿刺困难及基础疾病不能耐受活检等)，同时符合肺隐球菌病的典型肺部影像学表现，可以在密切随访观察的前提下，将LFA阳性结果作为启动抗隐球菌治疗的依据[5]。
Q：肺隐球菌的诊断“金标准”是什么？
由于活检肺组织及BALF 中隐球菌培养阳性率低，组织病理学检查仍是确诊肺隐球菌病的“金标准” [5]。
Q：如何诊断肺隐球菌病？
肺隐球菌病的诊断常依靠组织病理学检查，尤其是对于不能排除肺部恶性肿瘤、肺结核等其它疾病的患者，应积极进行组织病理学检查。
无菌部位标本如肺穿刺标本培养阳性也有确诊意义。
痰和肺泡灌洗液（BALF）涂片培养阳性对诊断具有一定价值。
如患者具有典型的临床特征和影像学表现，同时血清隐球菌抗原检测阳性，临床可考虑肺隐球菌病，并给予抗隐球菌治疗。
对于疑似肺隐球菌病患者的诊疗过程，具体工作流程见图1。
图1 疑似肺隐球菌病患者诊疗流程[5]
而2019年发表在ISHAM官方期刊Medical Mycology上的诊断流程似乎更为清晰明了（图 2）。
图2 肺隐球菌病诊断流程[9]（EORTC/MSG：欧洲癌症治疗研究组织与真菌研究组）
此诊断流程将肺隐球菌病分为确诊与拟诊，还有一个是定植。当然新国际指南认为，如果考虑定植可不治疗，但推荐定期随访，特别是将来出现免疫抑制情况下（AIII）[1]。
Q：需要常规腰穿检查排除隐球菌脑膜炎吗？
2010年美国IDSA隐球菌管理指南[10]：
l 有免疫抑制的肺隐球菌病患者：应腰穿检查以排除合并脑膜炎（B-II）；
l 无免疫抑制的肺隐球菌病患者：考虑腰穿检查以排除无症状CNS累及，但对于无症状性肺结节或渗出，无CNS症状，血清隐球菌抗原阴性或非常低的正常宿主，可不做腰穿（B-II）。
浙江共识：诊断肺隐球菌病后，建议进行腰穿检查以排除伴发中枢神经系统感染的可能。但对于无呼吸道、CNS等症状、非弥漫性病变的免疫功能正常，同时血清隐球菌抗原阴性或滴度非常低的患者，可暂缓腰穿[5]。
治疗篇
Q：肺隐球菌病的基础治疗是什么？
肺隐球菌病的治疗目的在于控制感染和防止隐球菌播散，特别是隐球菌性脑膜炎，所以抗隐球菌治疗是基础治疗。具体治疗方案取决于患者的免疫状态及病情轻重程度。
最新Lancet指南推荐一线抗真菌治疗方案见图3。
图3 肺隐球菌病的一线推荐治疗[1]
*：轻度定义为无症状或轻度症状患者，或孤立的小结节（＜2cm），严重则定义为多发病灶，大病灶（≥2cm），叶性实变，空洞，多叶累及，或低氧
†：如呼吸道标本发现隐球菌，仔细评估后考虑气道定植，可选择不治疗，推荐定期随访，特别是在将来出现免疫抑制的情况下
§：仅对隐球菌脑膜炎患者进行过临床试验，对于SOT、非HIV非SOT或其它隐球菌病综合征患者并无相关支持数据
¶：免疫完整的轻度孤立肺隐球菌病患者可考虑更短的疗程（如3个月）
LAmB：两性霉素B脂质体
t：转化的证据（如结果来自不同的患者队列或相似的免疫状态）
u：非对照试验
浙江共识的无免疫抑制肺隐球菌病的治疗方案[5]：
l 无症状患者：更推荐积极治疗，可口服氟康唑，200～400 mg/d，6个月（于无免疫抑制宿主，肺部病灶局限，极少出现隐球菌播散，有自限性倾向，但此类患者有全身播散的报道）；
l 轻中度症状患者：推荐氟康唑 400 mg/d，疗程6～12个月;
l 重度患者：建议采用与播散性隐球菌病相同的治疗原则:分为诱导治疗、巩固治疗和维持治疗三个阶段。
（1) 诱导治疗：首选两性霉素B（0.5～1.0 mg/kg/d）+ 氟胞嘧啶（100 mg/kg/d），疗程≥4周；
（2) 巩固治疗：建议使用氟康唑400 mg/d，8周；
（3) 维持治疗：随后建议使用氟康唑200 mg／d ，6～12个月。
国内外指南共识的推荐抗真菌治疗方案略有差异，如诱导治疗Lancet指南推荐是两性霉素脂质体（LAmB），而浙江共识推荐是的两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB‑D）。而
HIV、器官移植等免疫抑制肺隐球菌病患者的治疗更为复杂，限于篇幅本文不作详细展开。
Q：氟康唑治疗的主要不良反应有哪些？
查阅说明书，氟康唑的常见（≥1/100至＜1/10）的不良反应主要有头痛、恶心呕吐、腹痛腹泻、肝功能受损、肝酶升高与皮疹等。
Q：与氟康唑有相互作用药物有哪些？
接受氟康唑治疗的患者禁止同时使用其他已知延长QT间期（如左氧氟沙星、莫西沙星等）和由细胞色素P450（CYP 3A4）代谢的药物（如西沙比利、红霉素等）。
具体可查阅药物说明书，建议一药一查。
Q：有其它可替代的抗真菌药吗？
在氟康唑耐药、药物毒性或有药物相互作用情况下，可考虑其它唑类治疗，如伏立康唑、泊沙康唑或艾沙康唑。
Q：手术治疗的时机？
对于常规药物治疗症状或体征持续无缓解，影像提示肺部病灶持续存在的患者，可考虑外科手术切除治疗，而不是继续抗真菌治疗或予以观察。胸腔镜或胸腔镜辅助小切口手术是治疗局限性肺隐球菌病的优选有效手段，但应强调术中避免挤压，术后给予抗真菌治疗至少2个月，以避免造成隐球菌播散。
因误诊为肿瘤或其他疾病而行手术切除者，最后确诊为单一的肺隐球菌病的患者，如果患者无症状，且血清隐球菌抗原阴性，建议密切观察[5]。
参考文献：
1. Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, Chayakulkeeree M, Sorrell TC, Warris A, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. Lancet Infect Dis 2024:S1473-3099(23)00731-4. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00731-4.
2. WHO. WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. Geneva: World Health Organization, 2022.
3. Zhang Y, Li N, Zhang Y, Li H, Chen X, Wang S, et al. Clinical analysis of 76 patients pathologically diagnosed with pulmonary cryptococcosis. Eur Respir J 2012;40:1191–200. doi: 10.1183/09031936.00168011.
4. 张含之. 中国大陆地区肺隐球菌病文献Meta分析. 2009.
5. 浙江省医学会呼吸病学分会; 肺隐球菌病诊治浙江省专家共识. Expert consensus on diagnosis and treatment of pulmonary cryptococcosis 2017;10:321-326 AB. doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2017.05.001.
6. Huang H-R, Fan L-C, Rajbanshi B, Xu J-F. Evaluation of a new cryptococcal antigen lateral flow immunoassay in serum, cerebrospinal fluid and urine for the diagnosis of cryptococcosis: a meta-analysis and systematic review. PLoS One 2015;10:e0127117. doi: 10.1371/journal.pone.0127117.
7. Pappas PG, Perfect JR, Cloud GA, Larsen RA, Pankey GA, Lancaster DJ, et al. Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy. Clin Infect Dis 2001;33:690–9. doi: 10.1086/322597.
8. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, Steinbach WJ, Baddley JW, Verweij PE, et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis 2020;71:1367–76. doi: 10.1093/cid/ciz1008.
9. Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Med Mycol 2019;57:133–50. doi: 10.1093/mmy/myy086.
10. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2010;50:291–322. doi: 10.1086/649858.
