肝癌转化治疗：一把双刃剑
病例信息
患者，男性，52岁。主诉:肝癌术后12年余，复发行综合治疗后5月余。
现病史:患者于2012年9月因肝癌于我院行肝左外叶切除术，术后病理：(肝左叶)肝细胞癌，透明细胞型，慢性肝炎G3S3。术后定期复查，2024-5-14复查超声示:肝左叶部分切除术后，右肝内实性包块，建议进一步检查。2024-5-17至我院门诊复查肝脏MRI增强示肝癌术后，肝右叶巨块复发灶(最大横截面大小约11.4x7.4cm)，肝门区及腹膜后淋巴结肿大。胆囊炎。双肾小囊肿。左肾上腺局部增粗。肝周少量积液。后于2024-05-24行肝动脉造影+得99注射术(于肝右动脉2分支分别注入得99注射液1mCi、2mCi)，术后SPECT-CT测算肺分流率21.816%，肝内核素分布可，进一步于2024-06-05行经导管肝动脉钇90内照射治疗(分别注入乙90微球注射液1.5GBq、1.9GBq)。后患者有反复高热，考虑肿瘤坏死吸收热，并先后予以舒普深、美罗培南、亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗。2024-07-18起予以行双达方案（信迪利单抗200mg+贝伐珠单抗800mg）靶向免疫一线系统治疗(最近一次用药为2024-10-17)。2024-10-24复查肝脏MRI增强示：肝癌术后复发治疗后，活性成分较前缩小;肝门区及门腔静脉间隙淋巴结增大，较前相仿。肝脾周少量积液。右肾小囊肿。AFP 1.74ng/mL,异常凝血酶原 22mAU/mL,CEA 1.52ng/mL, CA199 17.3U/mL,WBC 6.92*10^9/L, Hb 136g/L, PLT 154*10^9/L. TBIL 7.2umol/L, DBIL 2. 4umol/L, ALT 18U/L, AST 20U/L, Alb 36.4g/L, γ-GT32U/L，ALP 80U/L，HBV-DNA1.22E+02IU/mL。后患者为进一步诊治再次来我院，门诊以“肝癌综合治疗后”收住我科。患者目前精神状态尚可，有咳嗽咳痰，余无明显不适，食欲良好，睡眠可，大便正常，小便正常，体重近期变化不明显。
发现乙肝病史10年余，平时口服替诺福韦1粒1/日行正规抗病毒治疗，病毒无变异。
患者入院前肝脏增强磁共振提示肿瘤较前明显缩小，有手术切除指征。但患者自诉近一月来有反复干咳，活动后喘闷症状，予完善胸部平扫CT检查。
与介入科、呼吸内科会诊后，考虑免疫性肺炎，不除外放射性肺炎。予以停用免疫治疗，改瑞戈非尼靶向治疗，并予甲强龙激素等综合对症治疗。
2025-4复查胸部CT提示有肺转移考虑，2025-7肝脏增强磁共振提示肝内肿瘤明显进展，提示预后不佳。
肝癌转化治疗的副作用，确实是一把“双刃剑”：用得越猛，肿瘤缩得可能越快；但肝损伤、手术难度和术后并发症的风险也跟着往上走。
为什么说它是双刃剑？一面是希望：转化治疗就是用靶向、免疫、介入或放疗，先把不可切除的肝癌缩小，争取手术切除或降期。另一面是代价：治疗越强，肝功能波动、药物副作用、腹腔粘连和术后并发症越容易出现。
常见副作用主要看三块
1.伤肝最常见：转氨酶、胆红素升高，黄疸、乏力、食欲差。靶免联合时，肝损伤发生率最高可到五成左右。
2.全身反应不少：高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、腹泻、皮疹、甲状腺异常、白细胞或血小板下降等等。
3.免疫治疗要盯特殊反应：肺炎、结肠炎、内分泌异常等，严重影响后续治疗的开展，危重时可危及生命。
最麻烦的是影响后续手术多次介入、放疗加靶免治疗后，肝脏和周围组织容易发炎、纤维化、粘连。血管和胆管变脆，解剖层次变模糊，后面切肝时出血、胆漏、肝功能衰竭的风险都会升高。
病例讨论
一、放射性肺炎是钇90治疗术后的一种少见并发症，可于选择性内放射治疗（SIRT）后1-6个月发生，临床特征为限制性通气功能障碍和双侧肺放射性炎症，通常伴有劳力性呼吸困难和干咳。微球会通过肿瘤或肝硬化肝脏异常交通的肝静脉血管进入肺部。在Mapping过程中，于靶血管内注射锝-99m聚合白蛋白（MAA），并根据沉积在肺组织的MAA分数计算肺分流（LSF）。当LSF超过10%则具有放射性肺炎风险，当LSF超过20%则风险很高，不建议在SIRT后6个月内对肺部予以放疗。
若LSF超过10%，建议放射性树脂微球减量20%；若LSF超过15%，则减量40%；若LSF超过20%，则禁用SIRT。经验性数据确定了肺部30Gy的放疗上限，据此可防止放射性肺炎并发症。然而目前并无可靠方法评估到达肺部的辐射剂量，对SIRT导致肺损伤的概率分析较为欠缺，剂量学模型也不考虑功能性肺容积。在药物预防方面，暂无药物显示预防的积极作用。临床中需要关注LSF的重要性，较低的放疗剂量也会降低疗效。若患者LSF超过15%，则强烈建议更换可选方案或暂缓使用，而非降低Y90剂量。
若在SIRT后观察到肺较高的异常摄取，则建议检测血氧饱和度或每1-2周予以6分钟步行测试，在出现血氧饱和度下降或呼吸困难时予以胸部CT检查。任何LSF＞10%的患者在SIRT后3个月内出现呼吸困难也应予以胸部CT检查。若观察到特征性的双侧对称性、界限不清的斑片状浑浊或毛玻璃样结节，相对外周/肺门不受累，且可排除感染性或心脏性原因或药物性因素，则应开始治疗。虽然目前暂无证据支持，但一般建议选择类固醇类作为主要治疗药物。对患者予以至少2周的类固醇治疗，再缓慢减量，可以基于经验适当吸氧或加用己酮可可碱。
我们国家的肝癌患者病情和治疗策略更加复杂，在钇90治疗过程中应更加关注和尽量杜绝钇90严重并发症的发生，这就需要严格钇90患者的筛选，精细化的评估，剂量计算，钇90治疗过程中做到精细化的操作及全病程患者管理策略的实施，从而保证钇90患者的疗效和安全性。
二、免疫相关肺炎，即免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP），是指患者在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，除外新的肺部感染或肿瘤进展等情况下，胸部影像学出现新的浸润影，临床出现呼吸困难或其它呼吸道症状及体征。
免疫相关性肺炎患者缺乏典型的临床症状，主要包括呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛，偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约1/3患者无任何症状，仅有影像学异常。与感染性肺炎相比，发热少见，更容易出现呼吸衰竭。当患者在接受ICIs治疗过程中出现新发或加重的呼吸系统症状，需要高度警惕CIP的可能。
同时符合以下3条即可诊断为CIP：1.ICIs用药史。2.新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）。3.除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。
治疗手段通常包括使用糖皮质激素，如甲泼尼松龙。这些药物可减轻炎症反应，缓解症状，并有助于防止症状恶化。对于严重的病例，可能需要联合使用其他免疫调节药物，如TNF-α抑制剂、免疫球蛋白药物或麦考酚酯。这些药物通过不同的途径调节免疫系统，可以在免疫治疗期间出现严重不良反应时提供额外的治疗选择。
