病例早产儿柯萨奇病毒B5型感染

病例信息

患儿男，生后1.5 h，因“气促、吐沫1 h”入院。患儿夏季出生，系第6胎第2产，胎龄35 +5周，因先兆早产及臀先露行剖宫产娩出，出生体重2 750 g，羊水清，脐带及胎盘无异常，无胎膜早破，Apgar评分1 min 9分、5 min及10 min 均10分。患儿母亲产前1 d出现发热、白细胞升高，予头孢唑林静点。查体：体温36.1℃，呼吸57次/min，心率155次/min，血压68/37 mmHg，体重2 750 g，早产儿貌，神志清，三凹征阳性，口周发绀，双肺呼吸音稍低，无啰音，心音低钝，律齐，心前区闻及Ⅱ/6级收缩期杂音，腹软，肝脾无肿大，四肢末梢凉，毛细血管再充盈时间3 s，四肢肌张力减弱，新生儿原始反射引出不完全，手足及口腔无疱疹。

入院当日查血常规：白细胞21.08×10 9/L，血红蛋白154 g/L，血小板303×10 9/L，不成熟中性粒细胞/总中性粒细胞14/79，C反应蛋白<0.8 mg/L，降钙素原5.28 ng/ml，血TORCH IgG和IgM均阴性，胸部X线片提示新生儿呼吸窘迫综合征可能，心脏彩超提示房间隔缺损（1.7 mm）、动脉导管未闭（2.0 mm）。予无创经鼻间歇正压通气及气管插管滴入肺表面活性物质，青霉素及头孢唑肟静点抗感染。第6天改有创呼吸机，复查胸部X线片提示肺部炎性病变重，心脏彩超示房间隔缺损（2.0 mm）及动脉导管未闭（1.3 mm），此后患儿撤有创呼吸机困难。患儿入院后血白细胞波动于（5.24~30.84）×10 9/L，血红蛋白112~169 g/L，C反应蛋白最高10 mg/L，降钙素原14.19 ng/ml，血培养、痰培养及尿培养均阴性，涂片找抗酸杆菌及结核分枝杆菌及耐药基因测定阴性。病程中出现血小板减少，入院第8天查血小板降至20×10 9/L，考虑感染重且病原不明，升级抗生素为美罗培南及替考拉宁。入院第10天患儿出现水肿少尿，超声检查提示胸腹腔积液，凝血功能提示纤维蛋白原0.78 g/L，肝功能示谷丙转氨酶468 U/L、谷草转氨酶494 U/L，予限液利尿、保肝治疗。入院第12天血小板降至9×10 9/L，予输注血小板及丙种球蛋白。因考虑特殊病原感染可能，于入院第14天送检血宏基因组二代测序（metagenomic second generation sequencing，mNGS），入院第15天结果回报：肠道病毒B组序列数60，柯萨奇病毒B5型序列数31；入院第17天送检痰mNGS，第18天回报：柯萨奇病毒B5型序列数159 071。明确诊断柯萨奇病毒B5型感染，于入院第18天停用美罗培南及替考拉宁。入院第18天心肌酶升高予以磷酸肌酸钠治疗；脑脊液白细胞24×10 6/L，单个核细胞22×10 6/L，蛋白1.6 g/L，葡萄糖2.3 mmol/L。入院第28天振幅整合脑电图可见惊厥发作，但临床未见惊厥发作，予苯巴比妥钠镇静止惊治疗3 d。经积极对症支持治疗，患儿血小板逐渐升至正常，肝酶、心肌酶正常，胸腹水及水肿消退。入院第32天停有创呼吸机改为无创呼吸支持，第34天改为鼻导管吸氧。住院期间完善头颅MRI提示双侧额颞部脑外间隙稍明显，全外显子组测序未发现与疾病表型相关的明确致病性变异。

此外，因患儿入院后用氧（吸入氧浓度35%），我院住院患儿仅周三可做眼底筛查，入院第5天眼底筛查提示视网膜病变3区Ⅲ期，第6天行激光光凝术治疗，术后1周复查眼底病变好转，术后8周门诊复查眼底视网膜周边血管化。共住院36 d，患儿出院体重3 150 g，仍需鼻导管吸氧，吃奶时偶有脉搏氧饱和度下降，家长签字自动出院。2月龄时电话随访，患儿已离氧，无惊厥发作，在当地随访神经系统体格检查未见异常，视频脑电图轻度异常，婴儿运动能力测评结果Z=-0.79（P 25~P 50）。

总结与讨论

肠道病毒感染发病具有明显的季节性，温带地区以夏秋季多发，热带地区终年流行。新生儿免疫功能不成熟，肠道病毒感染可发生于产前、产时和产后  。2007年开始柯萨奇病毒B型引起新生儿严重感染的例数上升，成为最常见的引起新生儿感染的肠道病毒 。

新生儿肠道病毒感染可累及多个系统，临床上无症状型和轻型病例较多 。肠道病毒重症感染的新生儿中早产儿比例较高，且发病时间更早 。本例患儿夏季起病，临床表现累及呼吸、血液、神经等多个系统，突出表现为撤呼吸机困难及持续血小板减少。新生儿早发败血症中细菌和肠道病毒感染临床症状有差异，多数情况下细菌感染临床症状较重，炎症指标如白细胞计数、C反应蛋白及降钙素原升高更为显著。本例患儿诊治过程中，病初考虑为早发败血症，但患儿常规抗生素治疗疗效欠佳，临床症状虽重但炎症指标并未相应显著升高，不能用早产儿的个体差异解释。mNGS技术为特殊病原的检测和鉴定提供了一种高效且灵敏的方法，提高病原体检测的准确性和效率。本例患儿病情变化用常规病原不能解释，最终根据mNGS检测结果确诊为柯萨奇病毒B5型感染。本例患儿呼吸道症状突出表现为撤机困难，虽然患儿没有肺不张及肺实变等情况，但患儿肺部病变恢复较慢，这与患儿系早产儿、免疫功能发育不全及肺部发育不成熟有关。血小板减少是柯萨奇病毒感染的一种常见临床表现，本文报道的柯萨奇病毒感染的特点是血小板减少，病毒感染人体后诱导血小板减少的机制可能有骨髓抑制、巨核细胞生成缺陷，炎症诱导的凝血及血管内破坏增加导致的血小板损耗等 。

此外，本例患儿为晚期早产儿，生后早期诊断视网膜病变3区Ⅲ期，不能用早产儿发育不良来解释，需警惕可能与胎儿期柯萨奇病毒感染相关。柯萨奇病毒感染早产儿后，激活机体免疫系统产生白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎性细胞因子，导致视网膜血管通透性增加、渗出、出血等病变 。病毒成分或其引发的免疫反应可能抑制血管内皮生长因子等促进血管生成的因子的表达，或增加抗血管生成因子的作用，进一步刺激新生血管的异常增生，可能促使视网膜病变向更严重的阶段发展 。

目前新生儿肠道病毒感染以对症支持治疗为主，尚无特异性抗病毒药物用于临床，若出现肝肾功能衰竭或重度循环障碍必要时需血液净化或体外膜肺氧合治疗。新生儿肠道病毒感染通常预后较好，但少数出现心肌炎、肝炎和脑炎表现的患儿预后可能较差。本例患儿为重症肠道病毒感染，经过积极对症治疗，患儿各系统受累症状好转，预后较好，仍需长期随访观察。