降磷「新利器」带来降磷「新高度」| AP306 Ⅱ期研究解读

高磷血症是慢性肾脏病（CKD），尤其是接受透析治疗的终末期肾病（ESRD）患者的常见并发症，其在慢性肾功能不全患者中的发病率高达 55％ ～ 80％，而我国透析患者血磷达标率仅为 22. 5% ~ 38.5%（基于3.5 ~ 4.5/5.5 mg/dL 的血磷控制目标）^[1-4]。血磷水平长期过高可导致甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、血管钙化等多种并发症，是心血管事件和死亡的独立危险因素^[1,5]。

在第 61 届欧洲肾脏协会年会上，四川省人民医院王莉教授报告了一款降磷新药——钠依赖性磷酸盐转运蛋白泛抑制剂（AP306）在 II 期临床试验（NCT05764590）中的显著疗效；近日，该研究也在《KI REPORTS》期刊上重磅发布。AP306是礼邦医药的在研创新产品，已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种名单，该公司是一家主要致力于肾脏病以及其相关慢性疾病创新药物的发现和开发的生物医药公司。

本期文章特别邀请中山大学附属第一医院陈崴教授对该研究^[6]进行解读，以探讨 AP306 在 CKD 维持性血液透析伴高磷血症患者中的安全性和降磷疗效，并对其全新的降磷机制进行深入分析。

01 研究方法解读

本研究为一项 II 期、随机、开放标签、阳性药物对照的临床试验，于 2023 年 2 月 ~ 9 月在中国的 11 个中心进行，血清磷水平在 5.5 ~ 9.0 mg/dL 之间的血液透析患者按 1:1 比例随机分配至 AP306 组或碳酸司维拉姆组治疗 12 周。如果患者签署研究知情同意书前 2 周内正在服用磷结合剂，则需停用并进入 2 ~ 3 周的洗脱期。如果洗脱期结束时血磷符合上述范围，则符合入组条件。未接受磷结合剂治疗的患者如果在筛查访视时血磷符合上述范围，则也符合入组条件。受试者在治疗期间维持限磷饮食和稳定的血液透析方案，每周测量一次血清磷水平。AP306 起始剂量为 75 mg，每 4 周逐步调整至 125 mg 和150 mg，每日口服三次，以维持血清磷水平在3.5 ~ 5.5 mg/dL [KDOQI 指南（2003 版）^[5]推荐] 之间。患者在两次剂量调整后，血清磷水平仍 > 8.5 mg/dL，则允许使用磷结合剂进行「补救」治疗。碳酸司维拉姆的剂量根据相同的标准和频率，按照产品说明书进行调整。治疗结束后进行为期 3 周的随访，从洗脱期开始到研究结束，除「补救」治疗，患者不使用任何降磷药物。

1.1 研究对象

● 年龄 ≥ 18岁、接受每周三次维持性血液透析至少 12 周，且单室尿素清除率（spKt/V）≥ 1.2。

● 血清磷水平在 5.5 ~ 9.0 mg/dL 之间。

● 如果受试者正在接受骨化三醇或活性维生素 D 类似物和/或钙敏感受体激动剂等药物治疗，剂量在研究治疗开始前两周至整个研究期间尽量保持稳定。

1.2 结局指标

● 主要疗效终点：自基线到治疗结束或开始「补救」治疗之前血清磷水平的变化。

● 次要疗效终点：首次出现血清磷 ≤ 5.5 mg/dL的时间、血清磷随时间自基线的变化，以及随时间变化，血清磷水平在 3.5 ~ 5.5 mg/dL 之间的患者比例。

● 探索性疗效终点：组间比较自基线到治疗结束或开始「补救」治疗时血清磷水平的变化。

● 研究事后分析：达到 2.5 ~ 4.5 mg/dL 血清磷水平（更严格的血磷控制目标）的患者比例。

● 安全性终点：主要基于不良事件和实验室评估。

02 研究结果解读

2.1 患者基线特征

研究共纳入 55 例接受血液透析的受试者；基线时，患者最常见的合并症包括肾性贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、高尿酸血症和高钾血症，最常用的磷结合剂是碳酸司维拉姆（42%）和碳酸镧（31%），7% 患者联合使用了两种磷结合剂。

表 1 患者基线特征

BMI，身体质量指数；iPTH，全段甲状旁腺激素；IQR，四分位距。

^aBMI 是以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方。

^b患者在签署知情同意书前 2 周内未接受任何磷结合剂治疗。 

2.2 疗效分析

● 相比基线，治疗结束时 AP306 组的血清磷水平降幅达 2.51 mg/dL

✔ 两组的血清磷水平在治疗一周后均有所下降，且这种下降趋势持续至治疗结束。两组中首次出现血清磷水平 ≤ 5.5 mg/dL 的中位时间均为 14 天。相比基线，治疗结束时 AP306 组的平均血清磷水平降幅为 -2.51 mg/dL（95% CI -3.07 ~ -1.92，P < 0.0001），碳酸司维拉姆组为 -1.08 mg/dL（95% CI -1.58 ~ -0.59，P < 0.0001），两组之间的平均差异为 -1.42 mg/dL（95% CI -2.16 ~ -0.68，P < 0.001），AP306 组的下降幅度更为明显（图 2）。停药 3 周后，血清磷水平恢复至接近基线水平。

误差线表示 95% CI。第 -2 周是洗脱期的开始；第 0 周，基线；第 4、8 周，剂量调整；第 12 周，治疗期结束；第 15 周，随访结束。第 4、8 周访视时，如果患者不在指定的血清磷目标范围内（3.5 ~ 5.5 mg/dL），则调整研究药物剂量。

图 2 随时间变化的血清磷水平 

● AP306 组血清磷水平在 2.5 ~ 4.5 mg/dL 目标范围内的患者比例更高

✔ 治疗 5 周后，相比碳酸司维拉姆，AP306 组血清磷水平在 2.5 ~ 4.5 mg/dL 之间的患者比例始终较高（48% vs 25%），并持续至 12 周治疗期结束（44% vs 21%，图 3）。

图 3 血清磷水平在 2.5 ~ 4.5 mg/dL 目标范围内的患者比例

2.3 安全性分析——接受 AP306 治疗者未出现任何严重不良事件

在 12 周的治疗期间，AP306 组和碳酸司维拉姆组分别有 93% 和 68% 患者经历了至少一次不良事件。AP306 组最常见的不良事件为胃肠道疾病（52%），其中腹泻为 44%，但这些不良事件均为可逆且可管理，很少导致 AP306 治疗中断或剂量调整。AP306 组无患者发生任何严重不良事件，碳酸司维拉姆有两例患者报告了肺炎和肺栓塞严重不良事件。

综上，AP306 作为首个进入临床开发阶段的磷酸盐转运蛋白泛抑制剂，单药治疗可显著降低血液透析高磷血症患者的血清磷水平，提高血清磷控制率，且总体安全性、耐受性良好。

研究专访

Q1：高磷血症是 CKD 和 ESRD 患者常见的并发症之一，但我国透析患者血磷达标率欠佳。请问陈教授，基于您的临床经验，可否请您介绍一下目前透析患者高磷血症的常见治疗方法以及高磷血症并未得到良好控制的背后原因是什么 ？

● 2017 版 KDIGO 指南建议，将 CKD G3a ～ G5D 期患者升高的血磷降至接近 2.5 ~ 4.5 mg/dL 的正常范围（2C）。目前对高磷血症的管理包括优化透析方案、限制饮食中磷的摄入以及使用肠道磷结合剂，同时控制可能导致高磷血症的继发性甲状旁腺功能亢进。单纯饮食控制通常难以达标，约 80% 透析患者需依赖磷结合剂。传统磷结合剂，如氢氧化铝、碳酸铝、碳酸钙和醋酸钙，通过结合肠道游离磷减少吸收，但因铝毒性相关痴呆和钙剂相关钙负荷问题临床使用受限。后续开发的碳酸镧、含铁磷结合剂和司维拉姆等虽安全性更优，但单日磷结合量仅 200 ~ 300 mg，仍需严格限磷。此外，由于磷结合剂的每日药物负担较大，导致患者服药依从性较低。来自全国范围内的中国透析钙化研究（CDCS）数据显示，我国透析患者在 3.5 ～ 5.5 mg/dL 范围内的血磷达标率仅为 40.1%^[1]。

● 磷酸盐在肠道的吸收主要依赖于两种转运机制：一是通过紧密连接复合体的被动细胞旁转运，二是通过共转运蛋白如钠依赖性磷酸盐转运蛋白IIb（NaPi-IIb）、磷酸盐转运蛋白-1（PiT-1）和磷酸盐转运蛋白-2（PiT-2）等的主动转运。目前临床使用的磷结合剂主要通过减少胃肠道中磷酸盐的总体含量和限制被动细胞旁转运来减少肠道磷酸盐的吸收。但临床上可以看到，大多数高磷血症患者尽管使用了一种或多种肠道磷结合剂，单纯控制被动转运途径，实现血清磷水平达标难度大。

Q2：上述研究证实，相比碳酸司维拉姆，AP306 可改善血液透析合并高磷血症患者的血清磷控制率。可否请陈教授介绍一下，AP306 作为全球首个磷酸盐转运蛋白泛抑制剂，其在降磷机制和获益方面与其他已获批降磷药相比有何「新颖性」 ？

● 2003 年的 KDOQI 指南提及 CKD 5 期患者的血清磷水平应控制在 3.5 ~ 5.5 mg/dL 范围内，而 2017 年KDIGO 指南建议 CKD G3a ~ G5D 患者血清磷水平应控制在接近 2.5 ~ 4.5 mg/dL 的正常范围内，2019 年《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》也建议 CKD G3a ～ G5D 期患者尽可能将升高的血清磷降至接近正常范围^[6-9]。本研究发现，在更严格的 2.5 ~ 4.5 mg/dL 血磷目标范围，AP306 达标率明显高于碳酸司维拉姆，这可能归因于 AP306 通过广泛抑制钠依赖性磷酸盐转运蛋白IIb（NaPi-IIb）、磷酸盐转运蛋白-1（PiT-1）和磷酸盐转运蛋白-2（PiT-2）来抑制胃肠道中磷酸盐主动转运的新机制。之前 NaPi-IIb 被认为主要分布于十二指肠和空肠，在低磷条件下是关键转运体，但既往临床试验对 ASP3325、DS2330B 和烟酰胺这三种仅靶向 NaPi-IIb 的药物进行评估，发现均未能显著降低血清磷水平。而有数据显示，PiT-2 在人类肠道中占主导地位，这一观察可能解释了 AP306 与仅靶向 NaPi-IIb 的药物相比，在降低血清磷水平方面的差异^[6]。王莉教授牵头的研究显示，AP306 可以产生的血清磷降低幅度为 2.51 mg/dL，高于碳酸镧、碳酸司维拉姆和 PA-21 等磷结合剂在其他研究中报告的 1.5 ~ 2.2 mg/dL 降低幅度^[6,10-12]，因此有望改善高磷血症的治疗格局。

● 除了疗效，用药依从性是 CKD 患者高磷血症管理面临的重要问题。片剂负荷是影响患者用药依从性的重要因素，CKD 患者通常需要服用多种药物，其中磷结合剂导致的片剂负荷约占一半。我国 CKD 血液透析患者每日片剂负荷达 10.2 ± 3. 1 片，其中含钙磷结合剂、司维拉姆和碳酸镧等磷结合剂的每日片剂负荷达 6.4 ± 3.4 片，采用 Morisky 药物依从性量表评估患者用药依从性，高达 45.3%的患者用药依从性较差^[2]。本研究中，在第 1 ~ 4、5 ~ 8、9 ~ 12 周治疗期间，AP306 的平均每日剂量（± SD）分别为 221 ± 77 mg、312 ± 74 mg 和 288 ± 82 mg；碳酸司维拉姆则分别为 2676 ± 784 mg、3926 ± 1232 mg 和 4651 ± 1899 mg。由上可知，AP306 的每日剂量在两次剂量调整后稳定在 300 mg 以下，假设每片药片含有 100 mg 或 150 mg，则患者每日服药片数可能不需要超过 3 片，相比目前临床上服用肠道磷结合剂患者的「沉重」片剂负荷，AP306 有望以更低药片负担实现更优疗效。

小结

上述研究表明 AP306 作为一种钠依赖性磷酸盐转运蛋白泛抑制剂，在 CKD 高磷血症治疗领域取得了初步进展。2024 年 6 月，CDE 经专家论证会议定，认为 AP306 为新机制新靶点创新药物，与现有治疗手段相比具有明显临床优势，将其纳入突破性治疗品种名单，以加快药物研制和上市进程，为广大深受 CKD 高磷血症困扰的患者带来新的治疗希望。未来，仍需要进行更大样本量和更长持续时间的安慰剂和/或阳性药物对照的临床试验，以更好地了解 AP306 的安全性和疗效，以及其作为单一疗法或与肠道磷结合剂联合治疗高磷血症的潜在作用。

*本文仅供医疗卫生等专业人士参考

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