重磅 | 《中国急性肾损伤临床实践指南》-肾脏替代治疗部分解读

自 2012 年 KDIGO 指南发布后，近 10年再无急性肾损伤（AKI）指南更新。2023版《中国急性肾损伤临床实践指南》（以下简称《指南》）结合了最新的临床研究成果和中国临床实践现状，重点介绍了AKI 的定义及流行病学特点、AKI的诊断与监测、AKI的非血液净化治疗、AKI 的 RRT 策略、特殊人群AKI诊治及AKI的转归和预后，旨在推动AKI诊疗的规范化和最新成果的临床应用，改善患者预后^[1]。小编就指南中肾脏替代治疗部分进行简要总结及概况，供各位老师参考。

01 最具争议的话题：重症AKI启动RRT的最佳时机？

肾脏替代治疗（RRT）的最佳时机是重症AKI患者行RRT中最具争议性和临床不确定性的话题。由于不同的研究对“早期”和“延迟”的定义不一致，因此早期启动RRT是否能够改善患者的临床结局、提高远期生存预后也尚未能获得最终解答^[2]。ELAIN^[3]、AKIKI^[4]、IDEAL-ICU^[5]和STARRT-AKI^[6]这几项里程碑研究的总体结果显示，早起启动RRT对降低AKI患者死亡风险可能并无获益，提示对于不伴有潜在严重并发症的重症AKI患者，或只需进行积极治疗和观察监测，而无必要启动RRT。但如果患者存在容易通过RRT控制的AKI相关并发症（如：药物难治性高钾血症、代谢性酸中毒或容量超负荷），启动RRT 决策则不失为明智之举^[2,7,8]。

2022年Cochrane上发表的一项荟萃分析^[9]评估了RRT不同启动时机（早期和常规）对重症AKI 患者死亡和肾功能恢复情况的影响，共计12 项研究、4880 例受试者，总体证据质量为低-中度。结果显示，与常规RRT启动标准相比，早期启动RRT对降低患者死亡风险并无显著获益，但有可能增加肾功能的恢复几率。此外，早期启动RRT 可能有利于缩短ICU治疗和住院时间，但也有可能增加不良事件的发生风险^[9]。

《指南》专家组基于对循证证据的讨论后认为，RRT的开始时机并不是影响预后的重要因素，患者年龄、AKI病因、心血管并发症、肾外多器官衰竭数量与程度等对AKI预后的影响更大。相比于治疗开始时机，RRT治疗模式、剂量、透析器膜材料等亦有重要影响。《指南》对于AKI 患者 RRT开始时机的推荐如下^[1]：

• AKI 紧急 RRT 指征：容量负荷超载、高钾血症（血钾>6.5 mmol/L）、尿毒症症状，包括尿毒症心包炎、尿毒症脑病或其他不能解释的意识状态下降、严重代谢性酸中毒（pH<7.1）（专家共识）。
• 不推荐AKI患者早期启动RRT治疗（1B）。
• AKI 进行 RRT 开始时机取决于患者临床表现和疾病状态（专家共识）。

02 传统与新兴的演变：局部枸橼酸抗凝将逐渐取代全身肝素抗凝？

本次《指南》指出，对需要实施血液净化的AKI患者，血液净化治疗前应评估患者的凝血状态，合理选择抗凝剂及其剂量^[10]。全身肝素抗凝（SHA）是既往CRRT中广泛使用的抗凝方法。然而，SHA在急诊和危重病人中存在许多禁忌症，且并发症发生率较高，例如出血或肝素诱发血栓-血小板减少症（HIT）等，限制了其应用^[11]。因此，学者们开始研究其他抗凝方案，包括局部肝素 / 鱼精蛋白抗凝、局部枸橼酸抗凝（RCA）等^[12]。在上述替代方案中，多项研究显示，无论与全身肝素抗凝或与局部肝素/鱼精蛋白抗凝相比，RCA在降低滤器凝血风险和延长滤器寿命方面均更为有效。

• 一项在638例接受 CRRT 的重症 AKI 患者中进行的多中心、随机、平行对照、临床试验结果显示^[13]，与普通肝素全身抗凝相比，RCA可明显延长滤器的使用寿命（中位值: 47 h vs. 26h; P < 0.001）；显著减少出血并发症的发生率（5.1% vs. 16.9%; P < 0.001）^[13]。
• 一项在212例危重症患者中进行的多中心、随机、平行对照试验结果显示^[14]，与局部肝素和鱼精蛋白抗凝相比，RCA可显著降低CRRT体外循环管路的凝血风险、延长滤器寿命（中位值: 39.2 h vs. 22.8 h; P = 0.0037），且不良事件较少^[14]。
• 一项纳入 14 项RCT研究、1134例成人AKI患者的荟萃分析结果也证实^[15]，RCA相比肝素抗凝（包括全身和局部肝素抗凝）显著延长了滤器寿命（平均差值15.69 h, P < 0.01）；且与全身肝素抗凝相比，显著降低了出血风险（RR: 0.31, P < 0.01）^[15]。

KDIGO、中华医学会肾脏病学分会均一致推荐，对于CRRT抗凝，只要患者无使用枸橼酸禁忌，建议局部枸橼酸抗凝^[16]。本次《指南》也对RCA在AKI患者血液净化中的应用，给予了高度推荐^[1]：

• 合并凝血活性亢进和（或）血栓栓塞风险或疾病，除外肝素类药物禁忌的患者，推荐使用普通肝素或低分子肝素；必要时可将普通肝素或低分子肝素作为基础抗凝治疗（2B）。既往或合并肝素诱导的血小板减少症（HIT）的患者，除外枸橼酸盐或阿加曲班禁忌的患者，推荐选择局部枸橼酸盐或阿加曲班抗凝（1A）。

• 伴有活动性出血或高危出血风险患者，除外枸橼酸盐禁忌的患者，首选局部枸橼酸盐抗凝（1A）。

03 新的治疗突破点：内毒素吸附技术治疗脓毒症-AKI

脓毒症/脓毒性休克相关性 AKI（S-AKI）的总体发生率为11%~42%，在重症AKI 患者中超过50%，导致较高的死亡率和肾脏恢复延迟^[17-19]。虽然S-AKI的发病机制尚未完全阐明，但可能涉及以下几方面：免疫和自主神经功能失调、大血管和微血管功能障碍以及细胞反应异常。由免疫失调引起的S-AKI通常分为两个阶段。①在第一阶段（感染阶段），病原菌被免疫系统识别后，其表面的特定成分，如内毒素——为革兰阴性菌（GNB）的一种细胞壁成分——在细菌裂解后被释放入血液循环，进而激活激活白细胞，诱导大量细胞因子的合成与释放，即“细胞因子风暴”，这是导致多器官功能障碍的主要原因。②在“风暴”之后的第二阶段，受损的宿主细胞在其表面表达损伤相关分子，并释放入血，经相关识别受体识别后，将进一步增强白细胞的活化和细胞因子的合成，加剧了不受控制的免疫炎症的进展。可见，免疫失调与循环中高水平的内毒素和细胞因子并存，加速了 S-AKI 的进展^[17]。因此，如《指南》所述，“脓毒症治疗基本要点均为及时和恰当的抗菌疗法、充足的液体和血管活性药的支持治疗，而内毒素吸附技术成为目前新的治疗突破点”^[1]。

oXiris和多黏菌素B 吸附柱（PMX）是本次《指南》中提及的两种内毒素吸附技术。新一代吸附型oXiris血液净化过滤器，集支持肾脏功能、清除炎症因子、吸附内毒素和局部抗凝4种功能于一体，在现有的血液净化产品中功能最为全面^[20-24]。《指南》也对oXiris在S-AKI中的治疗地位给予了肯定^[1]：“oXiris是在AN69滤器的基础上修饰有带正电荷的聚乙烯亚胺涂层，发挥其对带负电荷的内毒素特异性吸附作用。近年研究发现，使用oXiris能明显降低内毒素和细胞因子水平，并可能降低脓毒症患者的早期死亡率^[17,25,26]”。Wang等^[27]的一项汇总了14项研究、695例患者数据的Meta分析结果进一步证实了上述观点：与其他滤器（AN69-ST、M100、M150）相比，使用oXiris滤器治疗可显著降低7天、14天和28天死亡率，显著改善SOFA评分，显著减少NE用量和降低乳酸水平，显著降低IL-6水平，以及显著缩短ICU治疗天数^[27]。

PMX采用血液灌流方式对体内内毒素进行吸附清除，但其在S-AKI中的研究结果不一^[1,18]。一项荟萃分析显示，PMX可降低患者病死率（相对风险 0.87，95%CI：0.77~0.98，P=0.03）^[28]。然而，另一项针对内毒素吸附治疗脓毒症的多中心RCT 研究（EUPHRATES）仅在内毒素活性测定（EAA）为0.6~0.9 的患者亚组中观察到内毒素吸附治疗的优势^[29,30]。

鉴于上述循证证据，本次《指南》推荐^[1]：内毒素吸附技术建议用于革兰阴性菌感染的脓毒血症或感染性休克的患者，特别是腹腔术后感染性休克合并AKI的患者（2B）。

04 小结

2023年版《中国急性肾损伤临床实践指南》的发布，标志着中国在AKI治疗领域的显著进展。这份指南融合了国际研究成果和中国的临床实践经验，展现了对全球医学知识的深入理解和本土化应用。在解决争议性问题方面，《指南》提出了独到的见解和实用的推荐意见；同时还关注了领域内的新进展，如：内毒素吸附技术在脓毒症-AKI治疗中的应用，为这一复杂病症的治疗开辟了新的途径。这些更新和建议对于提高AKI患者的治疗效果、改善预后具有重要意义，同时也为未来的研究和临床实践指明了方向。

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参考文献

[1] 国家慢性肾病临床医学研究中心, 中国医师协会肾脏内科医师分会, 中国急性肾损伤临床实践指南专家组. 中国急性肾损伤临床实践指南 [J]. 中华医学杂志, 2023,42):3332-3366.

[2] An JN, Kim SG, Song YR. When and why to start continuous renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury [J]. Kidney Res Clin Pract, 2021,40(4):566-577.

[3] Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, et al. Effect of early vs delayed initiation of renal replacement therapy on mortality in critically ill patients with acute kidney injury: The elain randomized clinical trial [J]. JAMA, 2016,315(20):2190-2199.

[4] Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, et al. Initiation strategies for renal-replacement therapy in the intensive care unit [J]. N Engl J Med, 2016,375(2):122-133.

[5] Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A, et al. Timing of renal-replacement therapy in patients with acute kidney injury and sepsis [J]. N Engl J Med, 2018,379(15):1431-1442.

[6] Investigators S-A, Canadian Critical Care Trials G, Australian, et al. Timing of initiation of renal-replacement therapy in acute kidney injury [J]. N Engl J Med, 2020,383(3):240-251.

[7] Gaudry S, Palevsky PM, Dreyfuss D. Extracorporeal kidney-replacement therapy for acute kidney injury [J]. N Engl J Med, 2022,386(10):964-975.

[8] Wald R, Beaubien-Souligny W, Chanchlani R, et al. Delivering optimal renal replacement therapy to critically ill patients with acute kidney injury [J]. Intensive Care Med, 2022,48(10):1368-1381.

[9] Fayad AI, Buamscha DG, Ciapponi A. Timing of kidney replacement therapy initiation for acute kidney injury [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2022,11(11):CD010612.

[10] Kidney disease: Improving global outcomes (kdigo) acute kidney injury work group [J]. Kidney Int Suppl, 2012,2(1):1‑138.

[11] Liu SY, Xu SY, Yin L, et al. Management of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy: Guideline recommendations from chinese emergency medical doctor consensus [J]. Mil Med Res, 2023,10(1):23.

[12] Tolwani AJ, Wille KM. Anticoagulation for continuous renal replacement therapy [J]. Semin Dial, 2009,22(2):141-145.

[13] Zarbock A, Küllmar M, Kindgen-Milles D, et al. Effect of regional citrate anticoagulation vs systemic heparin anticoagulation during continuous kidney replacement therapy on dialysis filter life span and mortality among critically ill patients with acute kidney injury: A randomized clinical trial [J]. Jama, 2020,324(16):1629-1639.

[14] Gattas DJ, Rajbhandari D, Bradford C, et al. A randomized controlled trial of regional citrate versus regional heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy in critically ill adults [J]. Crit Care Med, 2015,43(8):1622-1629.

[15] Liu C, Mao Z, Kang H, et al. Regional citrate versus heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy in critically ill patients: A meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials [J]. Crit Care, 2016,20(1):144.

[16] Kidney disease: Improving global outcomes (kdigo) acute kidney injury work group. Kdigo clinical practice guideline for acute kidney injury [J]. Kidney International Supplements, 2012,2(1):1–138.

[17] Guan M, Wang H, Tang X, et al. Continuous renal replacement therapy with adsorbing filter oxiris in acute kidney injury with septic shock: A retrospective observational study [J]. Frontiers in Medicine, 2022,9.

[18] Zarbock A, Nadim MK, Pickkers P, et al. Sepsis-associated acute kidney injury: Consensus report of the 28th acute disease quality initiative workgroup [J]. Nat Rev Nephrol, 2023,19(6):401-417.

[19] Pickkers P, Vassiliou T, Liguts V, et al. Sepsis management with a blood purification membrane: European experience [J]. Blood Purif, 2019,47 Suppl 3:1-9.

[20] Monard C, Rimmele T, Ronco C. Extracorporeal blood purification therapies for sepsis [J]. Blood Purif, 2019,47 Suppl 3:1-14.

[21] Broman ME, Hansson F, Vincent JL, Bodelsson M. Endotoxin and cytokine reducing properties of the oxiris membrane in patients with septic shock: A randomized crossover double-blind study [J]. PLoS One, 2019,14(8):e0220444.

[22] Malard B, Lambert C, Kellum JA. In vitro comparison of the adsorption of inflammatory mediators by blood purification devices [J]. Intensive Care Med Exp, 2018,6(1):12.

[23] 俞戈, 金珊珊, 王瑞兰, 张俞. 应用吸附型滤器oxiris行持续肾脏替代治疗救治重症急性胰腺炎患者的疗效观察 [J]. 中华胰腺病杂志, 2023,01):33-37.

[24] 冉晓, 李树生. 内毒素吸附治疗脓毒症的研究进展 [J]. 中国血液净化, 2019,18(02):134-136.

[25] Liu S, Cao Q, Sun R, Wang N. Application of different continuous renal replacement therapy hemofilter in patients with septic shock complicated with acute renal injury [J]. Iran J Public Health, 2022,51(10):2317-2324.

[26] Dal Pizzol F, Broman ME, Hansson F, et al. Endotoxin and cytokine reducing properties of the oxiris membrane in patients with septic shock: A randomized crossover double-blind study [J]. Plos One, 2019,14(8).

[27] Wang G, He Y, Guo Q, et al. Continuous renal replacement therapy with the adsorptive oxiris filter may be associated with the lower 28-day mortality in sepsis: A systematic review and meta-analysis [J]. Crit Care, 2023,27(1):275.

[28] Putzu A, Schorer R, Lopez-Delgado JC, et al. Blood purification and mortality in sepsis and septic shock [J]. Anesthesiology, 2019,131(3):580-593.

[29] Dellinger RP, Bagshaw SM, Antonelli M, et al. Effect of targeted polymyxin b hemoperfusion on 28-day mortality in patients with septic shock and elevated endotoxin level [J]. Jama, 2018,320(14).

[30] Klein DJ, Foster D, Walker PM, et al. Polymyxin b hemoperfusion in endotoxemic septic shock patients without extreme endotoxemia: A post hoc analysis of the euphrates trial [J]. Intensive Care Medicine, 2018,44(12):2205-2212.