【干货】带你掌握用于构筑生物医用水凝胶的骨架材料及其选择方法

水凝胶是什么？

“水凝胶”一词最早可以追溯到1894年，当时Lee等人用这个词来形容某些无机盐制成的胶体凝胶[1]。然而，发展到今天，水凝胶被认为是一种高度含水的、可吸水溶胀但不溶解的、具有三维网络结构的聚合物[2]，其交联网络稀疏，允许水、小分子在其中运输。而且水凝胶生物相容性好，具有多层次、多尺度的超微结构，与细胞外基质结构相似[3]，是最类似于人体软组织的生物材料，在软组织修复与再生中扮演着不可或缺的角色。

水凝胶骨架材料有哪些？

在水凝胶中，亲水性或两亲性聚合物通过化学或物理相互作用交联形成网络，通过使用不同的高分子骨架和交联方法可以构建不同机械性能和生化性能的水凝胶材料。目前用于构筑生物医用水凝胶的骨架材料主要分为天然高分子材料和合成高分子材料。

天然高分子材料的优点是无毒、可生物降解、生物相容性好、资源丰富、价格低廉，可分多糖类和蛋白类两大类。多糖中主要包括透明质酸、壳聚糖、海藻酸、葡聚糖、纤维素、硫酸软骨素、聚赖氨酸等。蛋白中主要包括明胶、纤维蛋白、胶原蛋白、丝素蛋白等。天然高分子材料大多是人体组织和器官的重要组成成分，如胶原广泛存在于骨骼肌及结缔组织中，血液中含有大量的纤维蛋白。透明质酸钠是构成人体细胞的重要成分，广泛存在于胎盘，羊水，晶状体，关节软骨，皮肤真皮层等组织。有些天然高分子材料还具有特殊的生物活性，例如具有抗菌生物活性或者可以促进细胞的粘附、生长、增殖和分化等。此外，很多天然高分子材料可以利用物理或化学方法对其进行改性，从而制备出综合性能更加优异的新材料。因此，天然高分子材料是制备水凝胶的首选高分子材料。

合成高分子材料是另一类用于构建水凝胶的骨架材料，主要包括聚乙二醇（PEG）、聚环氧乙烷（PEO）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚羟基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚甲基丙烯酸酯（HEMA）、聚丙烯酸（PAA）和聚丙烯酰胺（PAAm）、聚己内酯（PCL）及其衍生物等。合成高分子材料具有生产过程可控、批次与批次稳定的优点。而且还可以根据实际应用需求对合成高分子的分子量、链段结构进行调控，从而实现对水凝胶力学性能、亲疏水性能和降解性能等性质的精确控制。

水凝胶骨架材料如何选择？？

作为制备生物医用水凝胶材料不可或缺的要素，高分子骨架材料的选择至关重要。我们应该关注材料本身具备的生理功能，理化性能，以及高分子骨架材料的安全性。下面，我们将一一讲解这些特性。

1、生理功能

首先应考虑高分子骨架材料具备的生理功能，使其适应生物医用水凝胶材料的应用方向。比如，透明质酸（HA）是人体细胞外基质的重要组成成分，具有保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑、促进细胞修复等重要生理功能。因此可用于各种组织创面修复、关节软骨及半月板再生等。

壳聚糖（Ch）是源于海洋生物的含有氨基的弱碱性多糖，分子内含有大量的羟基和氨基，具有止血与抗菌能力等优点，因此可用于止血以及抗菌水凝胶制备。

羧甲基壳聚糖是经羧甲基化的壳聚糖衍生物，不仅继承了壳聚糖优异的生物相容性、止血与抗菌性，还表现出了更好的水溶性。作为一种两性离子性质，羧甲基壳聚糖对Ca2+等金属阳离子有更强的螯合能力，而且羧甲基壳聚糖由含有羧甲基的长链组成，这些羧甲基保护钙离子不受组织中带负电的磷酸根离子的影响。除了用于制备止血材料、抗菌凝胶外，还可用于骨组织再生、牙体组织再生、牙周组织再生。

2、骨架刚性/柔性

在不同的应用场景往往需要水凝胶材料表现出不同的力学性能，如用于创面（尤其是关节处）修复时，需要水凝胶材料具有很好的延展性以及柔软度；用于承重区软骨修复时，材料应表现出很好的抗压能力；用于韧带修复时，材料应有很高的力学强度与韧性等。而水凝胶的机械性能除了与水凝胶的交联方式和构建策略相关以外，与水凝胶的骨架材料也有很大关系。一般来讲，刚性骨架材料可以为水凝胶提供模量，而软性骨架材料可以为水凝胶提供形变能力。

透明质酸钠是一种独特的线性、无支链交替大分子黏多糖，其双糖单元内以β-1,3糖苷键连接，双糖单元之间以β-1,4糖苷键连接。其分子在空间上呈刚性的双螺旋柱形，在水溶液HA分子链上相邻-NH和-COO-残余基之间的“水桥”作用，能进一步加强其刚性。因此在水凝胶中可充当刚性网络骨架。此外，纤维素、壳聚糖等多糖高分子也具有刚性结构，可充当刚性网络骨架。

聚乙二醇（PEG）是一种具有线性结构的聚醚多元醇，其分子链柔性好，分子内相互作用小，内旋转位垒不大，活动度高，在溶液中以各种程度卷曲，是理想的软性骨架材料。聚乙烯醇（PVA）分子链上具有大量的–OH基团，体系内部存在大量的氢键和范德华力等弱非共价键作用力。作为一种柔性材料，使用PVA制备得到的水凝胶具有强大的抗拉抗压性能以及良好的灵活性、延展性。

3、生物相容性

生物相容性是生物医用高分子材料必须具备的优良特性,是确保其在生物医用领域成功应用的关键因素。其应无细胞毒性、致敏性、急性全身毒性、遗传毒性、皮内反应等，且在植入体内后周围组织应无炎症反应（根据GB/T 16886相关规定）。

用作水凝胶骨架材料的天然高分子要么是天然细胞外基质的组成部分，要么具有类似于天然细胞外基质的大分子特性，往往具有优异的生物相容性。但是胶原等蛋白类高分子存在免疫原性，如双组份纤维蛋白胶就曾因产品的免疫原性发生过医疗事故。合成高分子具有可调控的化学性质，如可降解性，以及批次可重复性。当前有几种合成高分子，如聚己内酯（PCL）、PEG、PVA等具有很好的生物相容性，已被FDA批准用于各种临床用途。但多数合成高分子的生物相容性差，如聚酯类的高分子材料在降解过程中产生大量的酸性物质，不断刺激周围组织。聚丙烯酰胺自身及其水解产物没有毒性，但其残留单体——丙烯酰胺具有神经毒性。曾经轰动一时的奥美定事件就是使用了聚丙烯酰胺水凝胶作为丰胸材料注入人体，最终导致患者乳房发炎、感染、变形，更严重的被迫切除了乳房，该医疗事故已被列为公共卫生健康事件。

4、质量可控性

除了高分子材料本身的生物相容性以外，高分子骨架材料的安全性与其产品质量也息息相关。比如，高分子骨架材料应有较低的内毒素水平，以免引起人体热原反应。重金属残留抑制人体化学反应酶的活性，使细胞质中毒，损害神经组织，直接导致中毒，因此需将重金属含量控制在合理水平以内。生产过程中的加工助剂、单体分子、溶剂也应经过处理，以免损害人体内器官。此外，不溶性物质不溶于水，不参与体内的代谢过程，一旦进入人体可形成终身残留，因此也需严格控制。针对动物源性生物材料，还应明确原料来源，严格控制残留DNA及残留蛋白质含量，以降低该类物质引起的炎症和免疫反应隐患。

如何选择质量可控的骨架材料？

当前市面上的高分子材料质量良莠不齐，性能指标有很大差异。在这种情况下，如何挑选质量过关、符合应用需求的原材料呢？

首先，市场化成熟的原材料产品往往已有明确的国家标准或行业标准对其质量进行规范要求，我们仅需按照相关标准选择质量过关的产品。但是，仍有一些在科研领域广泛使用的高分子材料还没有纳入中国药典，且没有行业标准可参考。此时，就需要各位研究者根据自身需求去挑选合适的产品，甚至需要对原材料进行进一步的纯化处理。

为了方便研究者们选择优质的高分子骨架材料，我们参考《中国药典》、《组织工程医疗器械产品》系列标准和相关行业标准，深入研究各高分子材料的生产工艺、产品特性、应用需求等，制定了严格的适用于医疗领域的高分子原材料的质量标准。并经过层层甄选原材料，严格把控生产过程和检验放行程序，力求推出高品质的原材料产品，助力科研。

[1] N Chirani, L Gritsch, F L Motta, et al. History and applications of hydrogels. Journal of biomedical sciences. 2015, 4(2): 13

[2] S Naficy, H R Brown, J M Razal, et al. Progress toward robust polymer hydrogels. Australian Journal of Chemistry. 2011, 64(8): 1007-1025

[3] N Peppas, P Bures, W Leobandung, et al. Hydrogels in pharmaceutical formulations. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2000, 50(1): 27-46