HER2低表达乳腺癌的两个新发现

　近期，有两篇关于乳腺癌人类表皮生长因子受体2低表达（HER2-low）的论文在线发表，一篇着重探讨了HER2-low在乳腺癌新辅助治疗中的预后预测价值，发现HER2-low仅和未病理完全缓解（而非病理完全缓解）患者的总生存（OS）相关（通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院的张剑和杜克大学医学院的罗晟，第一作者为杜克大学医学院的李汇悦）。另一篇HEROD-BC研究着重探讨了HER2表达的时空异质性，发现乳腺癌转移灶（而非原发灶）的HER2-low才和其OS相关（通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院的张剑、杨文涛、胡夕春，第一作者为复旦大学附属肿瘤医院的林明曦和四川大学华西医院的罗婷）。

论文一、HER2-low与早期乳腺癌

多项研究显示，当新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）后，部分原发灶病理指标的预后价值将减弱或消失。为了进一步理清HER2-low在乳腺癌新辅助治疗中，尤其是pCR和non-pCR各自患者群体中的价值，研究人员对美国国家癌症数据库（NCDB）中2010年至2018年期间接受新辅助治疗的45331名HER2阴性早期乳腺癌女性患者（18-80岁）进行回顾性分析。研究再次证明，与HER2-0相比，HER2-low乳腺癌在激素受体（HR）阳性和三阴性（TNBC）患者中的pCR率显著为低（加权比值比分别为0.81 (95% CI: 0.72–0.91), p<0.001；0.91 (95% CI: 0.85–0.98), p=0.007），但OS有所改善（加权风险比分别为0.85 (95% CI: 0.79–0.91), p<0.001；0.91 (95% CI: 0.86–0.96), p<0.001）。研究的一个重要发现是，仅仅对于non-pCR的患者，HER2-low状态可被视为显著有利于HR阳性和TNBC OS预后的因素（校正风险比分别为0.83 (95% CI: 0.77–0.89), p<0.001；0.88 (95% CI 0.83–0.94), p<0.001），而在获得pCR的HER2-low和HER2-0两个群体的患者中，无论HR状态如何，OS均无显著差异。这一研究结果提示，未来针对non-pCR的HER2-0群体更应获得临床关注，因其最差的预后，值得开展更多强化治疗的探索。

论文二、HER2-low与转移性乳腺癌

HEROD-BC研究作为全球最大规模基于病例样本而非荟萃的原发-转移灶HER2转变的分析，此前在2023年第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上已作为Poster Discussion报道并得到广泛关注，此次被美国癌症学会官方杂志《Cancer》全文收录并在线发表。

　随着临床上对HER2-low关注度的增加和以德曲妥珠单抗（T-DXd、DS8201）为代表的新型抗HER2 ADC药物在此类人群中的广泛应用，越来越有必要对HER2-low在原发和转移灶之间的变化比例以及转移灶之间的异质性问题进行深入探讨。HEROD-BC研究提供了乳腺癌患者原发-转移灶HER2转变的比例，明确了转移灶HER2状态的时间和空间异质性，同时为既往“HER2-low和HER2-0在转移性乳腺癌中的预后价值文献结论不一致”的困境找到了突破点并给出相对确切的结论，提示转移灶的HER2状态才对总人群和三阴人群具有重要预后意义，同时该研究还建立了一个用于筛选HER2高转变、建议再活检的人群预测工具。

研究数据是在病理最受认可的两家医院筛选了1299例既具有原发灶也具有转移灶分子分型信息的患者，提取了HER2-low、HER2-0和HER2阳性的信息，除了详细分析了HER2状态的时间/空间异质性和基因特征，还将这些数据与能获取到的患者生存预后进行关联，以便弄清在转移性乳腺癌治疗中HER2-low真实具有的预后价值。在1299个病例中，370个病例（28.5%）观察到原发灶与首次活检的复发/转移病灶之间的HER2状态发生变化：

• HER2-0转为HER2-low：31.7%（144/454）
• HER2-0转为HER2-阳性：2.9%（13/454）
• HER2-low转为HER2-0：32.7%（145/443）
• HER2-low转为HER2-阳性：5.0%（22/443）
• HER2阳性转为HER2-low：8.7%（35/402）
• HER2阳性转为HER2-0：2.7%（11/402）

此外，下图1C还展示了乳腺癌转移灶之间HER2状态的空间异质性（相近转移时间内不同转移灶穿刺分析）和时间异质性（不同转移阶段病灶穿刺分析）分别为16.7%和17.1%，比例并不低，应当引起乳腺癌工作者的重视。事实上，Yael Bar教授等在2023年ASCO也报道了一项专门针对HER2-0的研究，提示HER2-low结果的可能性随活检总数的增加而增加，活检次数≥5次的患者，HER2-low的总体检出率可达100%；在疾病过程中每增加一次活检，约有三分之一的HER2-0患者转化为HER2-low。

对于复发/转移性乳腺癌HER2-low真实预后价值先前文献结论不一的状况，该研究证实（具体见下图）：基于复发/转移（而非原发）病灶评估的HER2状态才更具有OS预测的价值，在全体人群以及ER阴性（＜1%）患者中，复发/转移病灶HER2-low患者OS较HER2-0患者明显延长，而ER阳性（＞10%）患者中未看到差异，提示ER阴性人群才是HER2-low总体预后好的关键亚群。此外，该研究还发现ER低表达（1-10%）人群的各项特征与ER阴性（＜1%）接近。这里需要强调的是，虽然基于原发灶HER2-low vs. HER2-0的OS统计学差异也边缘阳性，但分为ER阳性和ER阴性亚组后，这种差异就消失了，除了样本量的原因，更重要的是转移灶发生的受体状态变化折损了原发灶的预测效应。

　该研究还分析了与HER2状态转换有关的影响因素，ER阳性、低Ki67指数、长DFI和活检部位（转移灶而非局部复发）可能与HER2状态从HER2-0转变为HER2-low/阳性有关。该研究将这四个变量纳入一个列线图中，开发出一种估算方法，目前来看，这是首个用于预测HER2状态转换概率的个性化、易用的估算工具，在训练集和验证集中得到了一致结果。得分＞199的患者从HER2-0转为HER2-low/阳性状态的几率相对较高。该工具可帮助临床医生筛选出原发灶HER2-0且HER2状态转换概率较高的患者，并建议他们进行复发/转移灶再活检，进而帮助快速筛选出T-DXd治疗的潜在获益人群。