简单方法可预测乳腺癌内分泌疗效

　雌二醇和睾酮分别是女性体内分泌的主要雌激素和雄激素，乳腺癌发生风险增加与绝经后女性血清雌二醇和睾酮浓度升高密切相关，但是这些激素如何影响乳腺癌内分泌预防或治疗效果尚不明确。P-1研究发现血清雌二醇浓度对他莫昔芬预防乳腺癌的效果几乎没有影响，而MORE研究发现雷洛昔芬对雌二醇基线浓度较高的女性，乳腺癌预防效果较强，但是对雌二醇基线浓度为零女性未见乳腺癌预防效果，表明该药可能对这些女性无效。那么，血清激素浓度对芳香化酶抑制剂预防或治疗绝经后女性乳腺癌效果的影响如何？

2023年12月6日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表英国伦敦大学玛丽王后学院、曼彻斯特大学、伦敦大学癌症研究所、皇家马斯登医院、澳大利亚纽卡斯尔大学、意大利米兰大学欧洲肿瘤研究院、德国法兰克福大学、芬兰坦佩雷大学、美国加利福尼亚太平洋医学中心的国际乳腺癌干预研究II（IBIS-II）病例对照二次分析报告，首次探讨了血清雌二醇和睾酮基线浓度与性激素结合球蛋白（SHBG）比值对芳香化酶抑制剂阿那曲唑预防高风险绝经后女性发生乳腺癌效果的影响。

IBIS-II (NCT00078832, ISRCTN31488319): International Breast Cancer Intervention Study (Anastrozole in Preventing Breast Cancer in Postmenopausal Women at Increased Risk of Breast Cancer)

该国际多中心双盲随机对照研究于2003年2月2日至2012年1月31日从全球18个国家153个乳腺癌治疗中心入组年龄40～70岁、绝经后发生乳腺癌风险较高的女性3864例，按1∶1的比例随机分为两组，每天口服阿那曲唑1毫克（1920例）或安慰剂（1944例）持续5年。该研究预先计划病例对照二次分析，主要分析基线雌二醇与SHBG比值、睾酮与SHBG比值对全部乳腺癌（包括导管原位癌）发生率的影响。病例为研究入组后至2019年10月22日截止之前报告发生乳腺癌且研究入组后3个月内或研究期间血液样本有效且未用过激素补充疗法的参与者。对每个病例按1∶2的比例随机选择两例未发生乳腺癌的对照者，并对治疗分组、年龄（相差不超过2岁）和随访时间（不少于病例随访时间）进行匹配。对两个治疗组采用多因素逻辑回归似然比趋势检验，分析病例比例哪些变化与激素比值四分位变化相关。对照者仅用于确定四分位分界值。特征似然比95%置信区间用于指示估计值精度。此外，计算阿那曲唑与安慰剂相比的相对获益（100%减去阿那曲唑组与安慰剂组乳腺癌病例比值）。2012年1月31日完成入组，但是长期随访仍在进行。未收集性别、种族或民族数据。

结果，中位随访131个月（四分位106～156）期间，阿那曲唑组与安慰剂组相比，分别发生乳腺癌85例比165例，乳腺癌发生率为4.4%比8.5%。

经过匹配，病例对照二次分析纳入阿那曲唑组212例（病例72例，对照140例）和安慰剂组416例（142例病例，274例对照）。

随着雌二醇与SHBG比值增加：

• 安慰剂组：乳腺癌风险增加（每四分位趋势比：1.25，95%置信区间：1.08～1.45，P=0.0033）
• 阿那曲唑：乳腺癌风险相似（每四分位趋势比：1.06，95%置信区间：0.86～1.30，P=0.60）

随着睾酮与SHBG比值增加：

• 安慰剂组：乳腺癌风险增加（每四分位趋势比：1.21，95%置信区间：1.05～1.41，P=0.011）
• 阿那曲唑：乳腺癌风险相似（每四分位趋势比：1.18，95%置信区间：0.96～1.46，P=0.11）

阿那曲唑与安慰剂相比，雌二醇与SHBG比值：

• 第1个四分位：相对获益相似（0.18，95%置信区间：-0.60～0.59）
• 第2个四分位：相对获益增加（0.55，95%置信区间：0.13～0.78）
• 第3个四分位：相对获益增加（0.54，95%置信区间：0.22～0.74）
• 第4个四分位：相对获益增加（0.56，95%置信区间：0.23～0.76）

因此，该国际多中心大样本双盲随机对照研究病例对照二次分析结果表明，对于绝经后发生乳腺癌风险较高女性，采用阿那曲唑预防乳腺癌之前，应该常规测定血清激素，并将其纳入乳腺癌风险管理决策。测定血清激素浓度，既不复杂，也不昂贵，并且可能有助于临床医师区分哪些女性最有可能对芳香化酶抑制剂获益，避免不必要的药物成本和不良反应。