中国儿童血管炎诊断与治疗系列专家共识之四——川崎病

川崎病（KD）是一种儿童时期较为常见的急性系统性血管炎，2010年欧洲风湿病联盟（EULAR）/国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）/欧洲儿童风湿病学会（PRES）的儿童血管炎分类中均将KD归属于中等血管炎。KD主要临床特征为全身炎性反应，可出现多器官功能损害、巨噬细胞活化综合征（MAS）等严重并发症，部分患儿可并发巨大的冠状动脉瘤（CAA）并延伸至成人，引起急性冠脉综合征，KD已不再被认为是一种自限性疾病而需要积极治疗［1］。KD的早期识别、静脉应用丙种球蛋白（IVIG）治疗时机、IVIG无反应型KD的补救治疗、重症KD治疗方案的选择等对于患儿远期预后具有重要影响，因此，本共识的提出基于最新的科学研究证据，结合我国临床实际，旨在提高不完全KD的早期识别，优化诊断，完善个体化治疗方案，减少全身系统并发症，预防冠状动脉永久损害。

1　流行病学

近年来KD发病率有上升趋势，并且存在着种族和地域差异。日本发病率最高，0～4岁儿童的发病率从2008年的218.6/10万增加到2018年的359/10万，韩国为（170.9～194.9）/10万，美国为（18.1～21.3）/10万［2］。目前国内尚无详细的流行病学资料，部分区域报道0～4岁儿童的发病率为（69～110）/10万。KD发病有季节特点，日本及美国以冬春季为发病高峰，而国内以春季和夏季为流行高峰。

2　病因及发病机制

KD发病可能是基因易感个体在感染和环境暴露下出现免疫系统异常活化，最终导致全身血管炎症的临床表现综合征。金黄色葡萄球菌、链球菌、冠状病毒、肠道病毒、EB病毒或鼻病毒等与KD有关，但KD感染的病原体并无明显特异性［3］。KD发病率随季节变化，也存在地理差异和聚集性。ITPKC、CASP3、BLK、CD40及FCGR2A是KD的主要易感基因［4-8］，其中ITPKC和CASP3中的功能性基因多态性与文献［9-10］调研KD患儿IVIG无反应性和冠状动脉损害（CAL）形成的风险相关。免疫系统的异常激活和炎症因子级联放大效应是形成血管免疫炎症的关键步骤，固有免疫和适应性免疫反应均在KD的发生发展中发挥重要作用［11］。

既往有报道轮状病毒疫苗、肺炎链球菌结合疫苗、乙型肝炎病毒疫苗、白喉、百日咳、破伤风和脊髓灰质炎灭活疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗和卡介苗可增加KD的发病率［12］。轮状病毒疫苗RotaTeq?在3期临床试验中，观察到与更高的KD风险相关［13］。疫苗可能通过刺激固有免疫和适应性免疫触发自身免疫性疾病，然而，2021年日本一项多中心前瞻性病例对照研究及全国KD调查数据的病例交叉研究表明，在婴儿早期接种疫苗与KD之间无关联［14］。因此，目前并没有直接证据表明接种疫苗与KD有关。

3　病理变化

急性自限性坏死性动脉炎、亚急性/慢性血管炎和管腔肌成纤维细胞增生是KD血管病变的3个相互关联过程。由中性粒细胞介导的急性坏死发生在包括冠状动脉在内的中等动脉全层，多在发病后2周内消退。血管壁的淋巴细胞浸润导致亚急性和慢性血管炎，并促进平滑肌细胞向肌成纤维细胞转化，导致血管腔进行性狭窄及血管壁破坏［15］。

4　临床表现及病程

KD的临床表现不一，可爆发性起病出现KD休克综合征表现，也可出现不典型或者不完全表现导致临床诊断困难。

4.1　临床特征　KD患儿临床特征并不同时出现，部分临床特征可短暂出现后消退，因此应仔细询问早期症状和体征以免漏诊。发热是普遍存在的，通常是典型的弛张热。在未适当治疗情况下，发热平均持续11 d，也可持续3～4周。发热出现被认为是疾病第1天，KD经典定义要求发热持续5 d以上，但临床中大部分患儿在发热早期即出现典型临床特征，部分患儿在第5天前发热可消退，因此2020日本《KD诊断指南第6次修订版》重新定义了KD热程，不再强调发热5 d以上，更能反映临床实际情况［16］。

双侧非渗出性结膜炎是KD球结膜充血的典型表现，通常是无痛的，可在发热后即可出现，不累及角膜缘，出现虹膜周围环状无血管区。发热期间用裂隙灯可观察到双侧轻度前葡萄膜炎，但多在2～8周内迅速消退，很少伴有畏光或眼部疼痛。

口唇黏膜改变包括红斑、干燥、裂口、剥皮、开裂、嘴唇出血、“草莓舌”和口咽黏膜弥漫性充血。

KD患儿皮疹范围广，多在发热后3～5 d内出现，主要累及躯干和四肢，90%以上为弥漫性红斑或丘疹，无疱疹及结痂。约40%的KD患儿在卡介苗接种部位出现反应性皮肤红斑或硬肿，在婴儿KD中更常见，是KD的独特表现。在新的诊断标准中，将多形红斑改为皮疹，并将卡介苗瘢痕发红作为皮疹的一种特殊形式纳入KD的临床特征，可以提高对婴幼儿KD的早期识别。

掌跖红斑及指趾端硬肿是KD急性期的特征，指趾端脱皮通常在发热后的2～3周内出现，是KD亚急性期的重要特征。在急性期也可出现会阴区红斑伴早期脱屑，需要引起重视，2021年意大利的修订指南中将会阴区异常加入诊断标准的临床症状中［17］，但目前这项改变需要后期更多的临床研究来验证。

颈部淋巴结肿大约见于65%的KD患儿，直径>1.5 cm的单侧淋巴结肿大，活动度差，无波动感，对抗生素治疗无反应，超声表现为多发性低回声、肿大的结节。但在大龄儿童中可达90%，容易误诊为化脓性淋巴结炎而延误诊断。

4.2　KD严重并发症

4.2.1　心血管系统损害　心血管损害是KD全身性血管炎的一个重要组成，也是影响远期预后和病死率的首要原因。KD患儿的冠状动脉炎始于发病后6～8 d，炎性细胞浸润出现动脉全层，炎症多在第10天左右，CAL严重导致冠脉扩张或CAA，该炎症过程可一直持续到第25天左右。因此，KD治疗应在发病后的第10天内完成。患有多个巨大CAA患儿可并发系统性动脉瘤，主要累及腋动脉、髂总动脉、股骨动脉、锁骨下动脉、腋窝动脉等，发生率为14.2%［18］。约20%的KD患儿存在心肌受累，出现左心室功能障碍，部分患儿急性期出现二尖瓣反流、主动脉瓣和三尖瓣反流。

4.2.2　KD休克综合征（KDSS）　约7%的KD患儿在急性期出现KDSS，表现为血流动力学不稳定和器官功能障碍，出现不同程度的血压下降［19］。KDSS患儿多为中度休克，应用血管活性药物可以很快纠正血流动力学的不稳定状态。KDSS发生机制可能包括毛细血管渗漏、周围血管阻力降低和心肌炎和（或）缺血引起的心肌功能障碍［20］。

KD患儿急性期并发KDSS与中毒性休克综合征（TSS）均可出现高热、皮疹、低灌注、各项炎症指标升高等表现，导致KDSS被误诊或漏诊。超声心动图异常及KD典型特征可能是早期鉴别KDSS与TSS的要点。KDSS患儿炎性反应强，脑钠肽（BNP）升高、白蛋白低、更容易出现IVIG耐药和CAL［21］。

4.2.3　MAS　MAS多发生在KD急性期，发生率<2%［11］。MAS具有潜在的生命威胁，早期识别和治疗MAS对于获得良好预后至关重要。KD-MAS目前无诊断标准，仅有78%的KD-MAS满足《噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）-2004》标准，74%满足2016年全身型幼年特发性关节炎（sJIA）-MAS的共识标准，高达94%的KD-MAS在疾病的早期未被诊断［22］。KD-MAS和IVIG无反应型KD的临床特征和实验室特点有广泛重叠，部分学者认为IVIG无反应型KD为隐匿性或亚临床MAS［23］。患儿如出现持续发热、脾肿大、血小板减少、高铁蛋白血症或IVIG无反应时，应考虑到MAS可能。

4.3　全身多系统损害表现　除主要临床特征外，KD患儿也常出现1种或多种非特异的临床特征，有助于临床早期诊断。

关节：KD关节炎分为两种类型，早发性和迟发性关节炎。早发性KD关节炎多累及多个指间关节和负重关节，迟发性KD关节炎是指发病后第10天发生的关节炎，主要累及负重关节，特别是膝和踝关节。

神经系统：易激惹、无菌性脑膜炎、脑病、癫痫发作、共济失调、感音神经性耳聋、短暂性单侧周围面神经麻痹、脑血管事件、抗利尿激素分泌异常综合征等。

胃肠道：呕吐、腹痛、麻痹性肠梗阻、肝损害、胆囊扩张（积液）、胰腺炎、黄疸，部分患儿出现咽旁或咽后壁软组织水肿和非化脓性蜂窝组织炎。

泌尿系统：无菌性脓尿、蛋白尿、一过性肉眼血尿、轻度肾功能异常、尿道炎、睾丸肿胀。

呼吸系统：咳嗽、鼻衄、间质性肺炎、肺结节、胸腔积液等。

5　实验室检查

KD实验室检查主要包括白细胞增多、贫血和急性期反应物升高。急性期反应物如红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）升高较多见，但有时仅略有增加。IVIG治疗可使ESR增高，因此ESR不应用于评估对IVIG治疗的反应。部分患儿可出现降钙素原（PCT）异常增高。

低白蛋白血症和低钠血症与病情严重性和预后相关，镜下脓尿及恢复期血小板增多在KD中常见。血小板增多是亚急性期特征，在第2～3周达峰值，并在4～6周恢复正常。血小板减少可能发生在疾病的前1～2周，是弥散性血管内凝血或MAS标志，也是出现CAA的一个高危因素。病程早期肝转氨酶升高，BNP或N端前BNP水平升高，胆囊肿大（胆囊积液）均为有意义的临床特征。

超声心动图是诊断KD患儿CAL的重要检测方法，经体表面积校正的Z评分可以更好地评估CAL的严重程度，还可以进行各类研究结果的精确比较［24］。儿童超声心动图参考值的Z评分可在www.parameterz.com网站上获得。Z值<2为冠状动脉正常，2.5≤Z值<5为小型CAA，5.0≤Z值<10.0为中型CAA，Z值≥10.0为巨大动脉瘤，其冠状动脉形成血栓和狭窄的风险最高。强烈建议对5岁及以上患儿采用z值进行评估，如果5岁以下患儿z值难以获得，可采用内径绝对值评价，即5岁以下患儿的冠状动脉直径≥3 mm或者冠状动脉造影显示管腔内径≥邻近冠状动脉内径的1.5倍。

6　诊断

KD是实验室和影像学结果支持下的以临床特征为主的诊断。KD主要临床特征：（1）发热；（2）双侧球结膜充血；（3）口唇及口腔的变化：唇红，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血；（4）皮疹（包括卡介苗接种处发红）；（5）四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周脱皮；（6）非化脓性颈部淋巴结肿大。

基于主要临床特征数目和是否存在冠状动脉异常，可明确KD和不完全KD的精确临床定义［16］。5～6项主要临床特征的患儿以及4项主要临床特征且合并冠状动脉异常的患儿，可定义为KD。上述临床特征不足4项的患儿，不论是否合并冠状动脉异常均应诊断为不完全KD。

7　鉴别诊断

麻疹、猩红热、腺病毒、EB病毒等感染所致的发热出疹性疾病，可出现与KD相同的临床症状，需根据临床症状及病原学检查区分。但KD患儿可能同时合并细菌或病毒感染，因此明确的病原感染并不能排除KD的诊断和IVIG的治疗。

药物过敏反应、Stevens-Johnson综合征、结节性多动脉炎、自身炎症综合征等容易与KD混淆。KD临床特征不典型且IVIG无反应的婴幼儿，应进行血管超声或计算机断层成像血管造影技术（CTA）或磁共振成像血管造影技术（MRA）明确有无多发性大动脉炎可能。

不完全KD与sJIA的实验室和临床特征有广泛重叠，均可伴发MAS和冠脉扩张等严重并发症。sJIA皮疹呈间歇性，常在发热峰值，KD为持续性皮疹；sJIA早期出现血小板增多，KD晚期血小板增多，对鉴别有一定帮助。有观点认为KD与sJIA可能同属于一种炎症性临床综合征。日本一项对KD相关关节炎的全国性调查显示，每10万例KD患儿中有48例需要治疗，需要治疗的关节炎患儿通常包括3类：KD相关的反应性关节炎、模拟KD表现的sJIA和重叠关节炎（即兼具sJIA与反应性关节炎特征），也表明了KD和sJIA之间可能具有相同的自身炎症病理生理过程［25］。

儿童多系统炎症综合征（MIS-C）是感染严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）或接触新型冠状病毒（CoV-2）3~8周，患儿出现以多系统受累为特征的全身炎症综合征。MIS-C好发于欧美国家较大年龄儿童及青少年，部分症状和体征与KD类似，但也表现出了KD患儿常不伴随消化道症状、心肌受累和多器官功能衰竭等