Pediatric Investigation | 利用表型图谱解释发热儿童的冠状动脉内径

Pediatric Investigation 【中文名：儿科学研究（英文）】是由中国科协主管、中华医学会主办、中华医学会杂志社出版、首都医科大学附属北京儿童医院责任编辑、Wiley在线出版的开放获取英文儿科期刊，杂志成功入选中国科技期刊国际影响力提升计划第二期项目（2016-2018），目前已被国际知名数据库ESCI、PubMed Central、Scopus、DOAJ收录，今年将迎来第一个影响因子。感兴趣的主题涉及儿科领域耳鼻咽喉科学、呼吸病学、重症医学、内分泌学、血液与肿瘤医学、免疫学、遗传学、感染病学、精神病学、心脏病学、麻醉科学、皮肤病学、影像学、外科学、眼科学等多个子学科。所有文章完全开放获取，一经发表即可免费阅读、下载、分享，标准、严格、快速的同行评审，目前对接收的文章免收APC。

患有川崎病(KD)的发热儿童和非KD发热儿童均有可能发生冠状动脉扩张，且患有KD的发热儿童可能有正常大小的冠状动脉，这给发热患儿KD的诊断带来了挑战。发热患儿的冠状动脉表型明显存在异质性。基于机器学习算法的表型图谱越来越多地应用于心血管医学领域。来自香港大学临床医学院附属儿童医院儿科心脏科的Yiu-fai Cheung等在Pediatric Investigation上发文，将无监督无偏倚机器学习算法应用于探索发热儿童的冠状动脉表型新模式，帮助诊断冠状动脉扩张的非KD和冠状动脉正常的KD。

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川崎病又称黏膜皮肤淋巴结综合征（mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS），1967年由日本川崎富作医师首先报道，并以他的名字命名。该病是一种急性全身性中、小动脉炎，表现为发热、皮疹、球结膜充血、口腔黏膜充血、手足红斑、硬性水肿和颈部非脓性淋巴结肿大。高发年龄为5岁以下婴幼儿，男多于女，成人及3个月以下小儿少见。

本研究共招募239名发热儿童（59名非KD患者和180名KD患者）。收集年龄、性别、民族、体重、身高、发热天数、血红蛋白(Hb)、红细胞比容(Hct)、总白细胞计数(WBC)、血小板计数、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、白蛋白、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、微生物检查结果（包括血培养、病毒筛查和支原体抗体）。采用Philips iE33超声系统进行超声心动图评估，测量左冠状动脉主干(LMCA)、左前降支(LAD)和右冠状动脉(RCA)，并计算z评分。

图1 KD和非KD发热儿童的表型热图。列代表病例，行代表个人表型。zLAD，zLMCA，zRCA分别代表左前降支、左冠状动脉主干、右冠状动脉的z评分。

结果显示，与KD患者相比，发热的非KD患者明显年龄更大，发热时间更长；体重更重、体表面积也更大。发热的非KD患者的Hb、Hct和白蛋白水平明显高于KD患者，但WBC、血小板计数、CRP、ESR和ALT水平明显低于KD患者。然而，两组患者的AST水平没有显著差异。通过具有层次聚类和热图功能的R软件(3.5.1)生成了表型热图（图1）。

对年龄、Hb、WBC、血小板计数、CRP、ESR、白蛋白、ALT、AST、冠状动脉z评分等表型数据进一步进行无监督分层聚类分析，并使用两步聚类分析确定了表型组的最佳数量为3。三个表型组在临床、实验室和超声心动图参数方面存在显着差异（表2）。以2.5分作为z评分分界点，区分发热非KD和KD患儿的特异性为98.3%，灵敏度为22.1%。与表型组I相比，表型组III的KD患病率最高(91%)，炎症标志物指标更差，肝功能紊乱更严重，冠状动脉z评分更高，Hct和白蛋白水平更低。血液参数异常且冠状动脉z评分<0.5和0.5–1.5的发热儿童患KD风险分别增加至8.7和4.4。

表2 按三个表型组分层的人口统计学、临床实验室和超声心动图参数

综上，本研究使用无监督学习算法来探索KD和非KD发热儿童冠状动脉表型的新模式，这是第一项采用这种方法来揭示具有不同程度冠状动脉扩张的不同群体的发热儿童的研究。作者进一步利用了整个发热儿童队列的深层表型，以探索各种表型变量之间潜在的独特关联模式，发现可以通过冠状动脉段的不同内径和异常的血液指标来识别和区分三种表型。对患有KD和非KD的发热儿童进行表型图谱分析，发现了有意义的实验室参数，有助于诊断冠状动脉相对正常的发热儿童川崎病。