为了逆转阿片类药物所致的呼吸抑制，研究者们都做了那些尝试

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阿片类药物引起呼吸抑制的机制主要是激活了脑干呼吸神经网络内的μ阿片受体，引起不规则呼吸、周期性呼吸甚至呼吸停止。

研究表明，前包钦复合体（pre-Bötzinger complex），和Kölliker-Fuse核是脑干中引发阿片类药物呼吸抑制的两个关键区域，也是纳洛酮和非阿片类呼吸兴奋剂逆转或预防呼吸抑制的两个关键靶点区域。

『纳洛酮』是阿片类药物过量所致呼吸抑制的首选拮抗药物。但是以下情况或许不适合使用纳洛酮拮抗。

• 个人长期大剂量使用阿片类药物。
• 阿片类药物和酒精、苯二氮卓类等药物联合使用时引起的呼吸抑制。
• 拮抗可能引起镇痛不足、戒断反应、躁动以及交感兴奋。
• 阿片类药物集体中毒时纳洛酮供应不足等。

由于纳洛酮代谢迅速和作用时间短的缺点，近年来研究者们更有兴趣探索新型阿片类药物呼吸抑制的逆转策略，根据其作用机制分类包括：非阿片类药物、激素、烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、安帕金、5-羟色胺受体激动剂、抗氧化剂、多肽、作用于颈动脉体的钾离子通道阻滞剂、隔离技术和阿片受体部分激动剂/拮抗剂等。

下面介绍一下相关逆转呼吸抑制的药物（不包括甲氧辛那莫西，纳美芬，生物混合纳米颗粒包裹的纳洛酮等阿片受体拮抗剂）。

一

非阿片类药物

1、安非他明（苯丙胺）

研究发现D-安非他明可加快芬太尼中毒小鼠的恢复，减轻呼吸性酸中毒、增加动脉氧合并加速意识恢复。其作用机制为抑制多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。

如通过激活D1-多巴胺受体，增加呼吸神经元中的cAMP，引起呼吸兴奋。相关研究表明，D1-多巴胺受体激动剂能够拮抗芬太尼和脑啡肽诱导的呼吸抑制而不影响镇痛作用。此外其呼吸兴奋作用也可能与前包钦复合物中5-羟色胺水平的增加有关。

2、大麻素受体2激动剂

研究表明，在脑干的呼吸中枢（包括前包钦复合体）中存在大麻素（CB）受体，包括CB1、CB2受体。

研究发现Δ9-四氢大麻酚激动CB1和CB2受体产生呼吸抑制，而选择性CB2受体激动剂AM2301能逆转吗啡的呼吸抑制。

10mg/kg的AM2301能逆转10mg/kg吗啡的呼吸抑制作用；大剂量（100 mg/kg）的AM2301对吗啡不敏感，提示AM2301的作用达到饱和。

3、可卡因

可卡因也是一种精神兴奋剂，通过增强单胺神经传递来激活交感神经。但也有研究表明可卡因引起的脑血管舒张和血液向大脑的再分配不能抵消阿片类药物过量引起的神经元抑制和脑氧含量下降，甚至可卡因可能增加了阿片类药物过量诱发的呼吸抑制。

4、氯胺酮

在健康志愿者中的研究发现， S(+)氯胺酮能部分逆转瑞芬太尼诱导的呼吸抑制，且呈剂量依赖性。

在不使用阿片类药物的情况下，S(+)氯胺酮对呼吸没有影响，同时由于S(+)氯胺酮的镇痛作用能减少阿片类药物的使用，从而间接的在术后进一步改善呼吸。

氯胺酮呼吸兴奋作用机制还包括增强单胺能神经传递、激动AMPA受体、阻断谷氨酸传递等。

Jonkman等人的研究发现，S(+)氯胺酮与安非他明相似，仅刺激二氧化碳依赖的通气，二者可能存在共同通路。但大剂量的氯胺酮会产生纳洛酮敏感的呼吸抑制，表明其对阿片受体存在影响。

二

激 素     

1、促甲状腺激素释放激素（TRH）受体激动剂

TRH主要由下丘脑产生，调节垂体中促甲状腺激素和催乳激素的释放，具有剂量依赖性的呼吸兴奋作用，同时升高血压和心率，并能拮抗阿片类药物诱导的呼吸抑制。

『他替瑞林』临床用于改善脊髓小脑性共济失调。在动物实验中，他替瑞林可以通过增加呼吸频率改善吗啡诱导的呼吸抑制，但增加肺不张和缺氧酸中毒的风险。

但在一项健康人群的探索性研究中，结果发现大剂量和持续输注TRH不能逆转瑞芬太尼引起的呼吸抑制。

2、催产素受体受体激动剂

催产素受体激动剂的呼吸兴奋作用主要表现在激活麻醉大鼠的膈神经，其作用曲线呈钟型，即低剂量时逆转作用强，而大剂量时无逆转作用。

其作用机制尚不明确，以及在人体是否能拮抗过量使用阿片类药物引起的呼吸抑制作用尚不清楚。

三

烟碱型乙酰胆碱受体激动剂

在脑干的呼吸网络中表达和颈动脉体中存在烟碱型乙酰胆碱受体，包括α4、 α7、β2亚基。

选择性α4β2烟碱乙酰胆碱受体激动剂A85380对清醒的成年大鼠的通气无作用，但能通过增加呼吸频率拮抗芬太尼所致的呼吸抑制。

A85380减少了瑞芬太尼输注后的呼吸暂停持续时间并增加了通气时间，同时增强芬太尼镇痛作用。但也有研究发现A85380不能逆转阿片类药物诱导的毒性，这可能与剂量以及阿片类药物引起的肌肉僵直有关。

烟碱型乙酰胆碱受体激动剂伐尼克兰联合低剂量纳洛酮(1 μg/kg)能逆转大剂量芬太尼引起的呼吸暂停，而单独使用两种药物(1 μg/kg)在芬太尼治疗后均不能启动呼吸，可能是纳洛酮与伐尼克兰具有协同作用。

 四

安帕金    

在逆转阿片类药物诱导的呼吸抑制方面，安帕金是迄今为止研究最多的药物，它是一种苯甲胺类化合物，它能变构调节AMPA介导的突触反应。

CX1739在血浆浓度为2ng/ml时能减少瑞芬太尼诱导的呼吸抑制，同时不影响镇痛作用或瞳孔直径，但不能逆转大剂量（1 μg/kg）瑞芬太尼的呼吸抑制，因此存在局限性，未来可以进一步研究安帕金联合纳洛酮对呼吸抑制的作用。

五

5-HT受体激动剂

5-羟色胺受体激动剂能逆转和预防μ-阿片类药物诱导的呼吸抑制。在最近的两项动物研究中，5-HT受体激动剂能逆转舒芬太尼诱导的呼吸抑制的作用；但在人体不能改善呼吸抑制，可能与不能通过血脑屏障有关，因此需要进一步研究。

六

抗氧化剂 

N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、α-生育酚等抗氧化剂可能通过减少类阿片药物引起的活性氧的生成、增强颈动脉体和孤束核中的亚硝基衍生物、增强骨骼肌收缩性等机制逆转或预防阿片类药物引起的呼吸抑制。

七

多肽类   

『神经肽FF』可能通过孤束核中神经肽FF受体的激活，逆转迷走神经介导的阿片诱导呼吸暂停。

蛋白激酶A抑制剂H89可以通过增加呼吸速率来缓慢逆转芬太尼诱导的呼吸抑制。各种肽类可能存在逆转阿片类药物的呼吸抑制的作用，增加了我们对阿片类药物导致呼吸抑制机制的认识。

这些靶点在逆转和预防阿片类药物过量方面的可行性仍然很遥远，但值得进一步研究。

八

作用于颈动脉体的药物

颈动脉体化学感受器感受血二氧化碳和氢离子水平的变化，释放神经递质，激活窦神经，从而导致剧烈的过度通气反应。这些神经递质可能是逆转或预防阿片类药物引起呼吸抑制的靶点。

小剂量『多沙普仑』主要兴奋颈动脉体和主动脉体的化学感受器球形细胞，阻滞钾通道，从而使钙依赖性的兴奋性神经递质释放增加引起呼吸兴奋作用。

九

隔离技术 

通过给药容器、洗涤分子或通过免疫药物治疗，使阿片药物不能激动中枢阿片受体，但同样可能导致戒断反应和躁动。

十

分子容器   

calabadion 1属于分子容器，是一种葫芦脲结构，通过选择性封装芬太尼的苯基铵离子，逆转芬太尼诱导的呼吸抑制和肌肉僵硬。

Calabadion 1与芬太尼具有高亲和力，但与其他阿片类药物如吗啡、氢吗啡酮或哌替啶的结合效果较差。

十一

免疫药理学

免疫药理学是利用特异性抗体靶向结合血流中的特异性药物，如芬太尼、海洛因或羟考酮等阿片类分子，形成的阿片类抗体复合物，无法穿过血脑屏障，从而改善阿片类药物的呼吸抑制。

十二

阿片受体部分激动/拮抗剂

『丁丙诺啡』对μ-阿片受体有较高的亲和力和较慢的受体动力学，这表明丁丙诺啡可以阻止强效阿片与μ-阿片受体的结合。

十三

总 结   

与纳洛酮相比，以上大多数的拮抗阿片类药物呼吸抑制作用的策略在临床实践中都不够可行，无法用于治疗急性大剂量(合成)阿片类药物引起的呼吸抑制及呼吸暂停。低剂量纳洛酮与呼吸兴奋的联合使用或许值得进一步研究。

参考文献

[1] van der Schrier R, Dahan JDC, Boon M, et al. Advances in Reversal Strategies of Opioid-induced Respiratory Toxicity.Anesthesiology. 2022 Apr 1;136(4):618-632.