CGP学者访谈——邹大进教授：新诊断2型糖尿病逆转的新策略

专家简介

邹大进 教授

邹大进，同济大学附属第十人民医院教授、主任医师，博士生导师，同济大学医学院肥胖研究所名誉所长，上海市甲状腺疾病研究中心主任。

2017年首届国之名医。中国医师协会内分泌代谢医师分会第一至第四届副会长，中国医师协会肥胖专业委员会首任主任委员，中华医学会第六、七、八届糖尿病学分会副主任委员，中华医学会糖尿病学分会肥胖学组首任组长，《中华糖尿病杂志》第二、第三届副主编，《上海医学》第六届副主编，第二军医大学长海医院内分泌科前任主任（1999-2013）。

现任：上海市医学会糖尿病学会前任主任委员，上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员。

曾获：军队科技进步二等奖、军队医疗成果二等奖等。

主编专著有：《实用肥胖病学》《你能战胜糖尿病》《糖尿病并发症防治》《糖尿病与高血压防治新策略》等。

研究方向：肥胖与逆转2型糖尿病

访谈主要文字内容

1.T2DM逆转的定义

部分逆转：不用任何药物至少1年，HbA_1c<6.5%，空腹血糖<7 mmol/L；完全逆转：不用任何降糖药至少1年，HbA_1c<5.7%，空腹血糖<5.6 mmol/L；长期逆转：完全缓解状态持续超过5年。

2 T2DM逆转的机制

（1）β细胞功能并非不可逆转。

β细胞并非完全凋亡，主要是在去分化阶段或者是处于休眠的状态。那当把危险因素都去掉之后，β细胞就可以唤醒，去分化就会停止转而变为再分化，重新分化成成熟的β细胞。新诊断的T2DM患者的β细胞就处于一个功能不全或者是一个去分化，而不是死亡的阶段。所以，抓住这个黄金时期来进行糖尿病的逆转是对患者有极大帮助的。

T2DM逆转的去分化的理念是从Accili教授这里开始的，其曾在cell上发表文章，提示将危险因素去掉之后，患者的β细胞功能能够完全恢复正常。所以β细胞的去分化给我们早期治疗积极干预提供了很好的病理生理基础。

（2）糖刺激是胰岛素分泌的主要驱动因素

受β细胞胰岛素分泌储备功能和β细胞糖敏感性的双重影响：

A.正常人：胰岛素分泌储备功能好，β细胞的糖敏感性也好，胰岛素分泌的多少反映足够储备功能；

B.糖耐量受损者或早期T2DM，其胰岛素分泌储备功能也还算好，但是受高糖毒性的影响β细胞糖敏感性不够好，胰岛素分泌的量低于储备功能；

C.1型糖尿病或晚期T2DM，其胰岛素分泌储备功能不好，细胞糖敏感性也不好，胰岛素分泌的量没有储备功能。

有研究也显示，受高糖毒性的影响胰岛β细胞功能随血糖增高而下降。

（3）评估β细胞功能的另一个指标：β细胞葡萄糖敏感性

由纵坐标-胰岛素分泌率和横坐标-血浆葡萄糖浓度所形成函数的平均斜率来代表β细胞葡萄糖敏感性。而T2DM患者的β细胞葡萄糖敏感性显著降低。

影响β细胞功能最主要的因素是病程和高糖毒性（空腹血糖>5.6 mmol/L，此外还有胰岛素抵抗及脂毒性。这4个方面均是β细胞脂毒性的体现，所以要想使β细胞细胞被唤醒，纠正其去分化必须要纠正并存的变化。

尽早积极干预纠正可逆因素以改善β细胞功能：糖尿病早期以可逆性因素为主；随着病程进展，不可逆因素则逐渐占主导地位。

早期预防T2DM，可以实现病情缓解和逆转：大庆研究、糖尿病预防研究（DPP）、芬兰糖尿病预防研究（DPS）、预防糖尿病研究（ACT-NOW）均证明糖尿病前期进行积极的生活方式干预及适当的药物治疗可以显著地延缓糖尿病前期的进展。

T2DM阶段的自然缓解率较低：一项随访了7年的12万多人参加的研究结果显示，部分缓解率为1.5%，完全缓解率为0.14%，长期缓解率仅为0.01%，提示若不进行积极的干预，仅靠T2DM自己缓解或者逆转是不太可能的。

3 哪些T2DM患者可以逆转？

T2DM逆转的必要条件——ABCD评估

A：Antibody抗体GADA阴性；

B：BMI>25 kg/m²(国际标准）；

C:空腹血糖>1.1 ng/ml，餐后2 h血糖>2.5 ng/ml；

D：病程，首先是新诊断的患者，符合条件，逆转了4次（黄金时间）；其次并存在5年之内胰岛功能还保护的比较好的这些人，也有较好的逆转价值。

4 如何实现T2DM的逆转？

T2DM逆转的方法步骤（5R）

责任：Responsible

评估：Review

现状：Reality（营养、运动、药物、心理处方）

逆转：Reverse

回归：Return

（1）积极的生活方式干预（基本措施）

循证医学证据：糖尿病缓解临床试验（DiRECT）。

干预组：接受体质量管理计划治疗，包括3~5个月的低热量饮食并维持日常体力活动，随后恢复结构化饮食，以实现长期体重维持；对照组：接受指南推荐的最优治疗。

干预12个月后，干预组46%的患者获得糖尿病缓解，对照组仅为4%；进行到第24个月，干预组仍有36％的患者能够保持糖尿病缓解，对照组仅为3%，提示干预组需要服用降糖药的患者比例也显著下降。

DiRECT试验颠覆了人们对T2DM的看法，不再将其视为终生疾病，部分患者有可能实现逆转。

DiRECT研究中，1/3的T2DM患者实现超24个月的病情缓解，提示T2DM的持续缓解与维持减重密切相关。

Look AHEAD研究

纳入5 145例T2DM患者，干预组：强化生活方式干预，包括热量摄入1 200~1 800 kcal/d的代餐产品、每周进行至少175 min的中等强度的体力活动；对照组：糖尿病支持教育；随访4年后，结果显示，强化生活方式干预实现部分或完全缓解的可能性更高，第1年和第4年时的缓解率分别为11.5%和7.3%，对照组仅为2%。

T2DM患者普遍存在能量代谢失衡，能量代谢失衡加剧糖尿病及其并发症的发生和恶化：肥胖环境、基因与表观遗传均对胰岛β细胞形成高反应性，引起长期的高胰岛血症有关。而高胰岛血症又使人体产生保护性的胰岛素抵抗，使高胰岛素血症更进一步地产生，同样的使血糖不断地恶化，β细胞功能衰竭。如果肥胖去掉，高胰岛素血症就会消失，保护性的胰岛素抵抗也会缓解，所以能量是加剧T2DM病情进展和并发症发生、恶化的重要源头。因此体质量减轻以后，肝脏脂肪输出减少，改善了胰腺脂肪沉积，T2DM随之缓解。具体的模式图见下图：

有研究显示：生活方式干预组和代谢手术组在减轻相同体重后，能够取得类似代谢改善效果，也有研究显示，严格生活方式干预组对于糖尿病的缓解效果甚至高于代谢手术。

综上所述，通过积极生活方式管理，改善能量代谢失衡，是逆转T2DM的根本策略

（2）药物强化治疗:HbA_1c大于8.5%时采用药物强化治疗。

奥利司他：建议用于BMI≥27 kg/m²的T2DM患者，短期8~12周停药就可以得到缓解。该药具有减轻体质量、维持体质量和预防反弹的作用。

降糖药物：MET+SGLT2i+GLP-1RA，可以更好地减少低血糖，更好地降低全因死亡率、更好地减轻体质量。

GLP-1RA+基础胰岛素VS餐时胰岛素+基础胰岛素：GLP-1 RA+基础胰岛素显著降低HbA_1c，显著降低体质量。

早期使用磺脲类口服降糖药和胰岛素治疗临床完全缓解比例相当。

生活方式干预与药物治疗对逆转T2DM的对比：一项对低碳水饮食和药物治疗的对比研究发现：二者降低HbA_1c水平相当，但低碳水饮食的减重效果更强，低碳水饮食组11%患者发生糖尿病缓解，而用药组则为0。

（3）早期胰岛素强化治疗

HbA_1c大于10%的患者采用，可能与早期胰岛素强化改善了胰岛β细胞功能，改善胰岛素第一时相分泌有关。

一项多中心、随机试验结果显示：与口服降糖药物治疗相比，早期强化胰岛素治疗在细胞功能恢复和维持，及血糖长期缓解方面具有良好疗效。另外还有多项研究及Meta分析均提示，胰岛素强化治疗可以逆转T2DM，但均没有生活方式对照组。所以其强化之后，实际上还是依赖于生活方式的管理来治疗的，而且其提示越胖的人，通过胰岛素强化治疗减轻体质量之后，其逆转率越高。因此，其还是与生活方式的管理有很大的关系。

胰岛素与口服药物能够逆转T2DM均是基于β细胞功能被唤醒。

参与人体能量代谢的器官组织众多，单纯补充胰岛素无法全面逆转糖尿病进展。

（4）代谢手术：手术指证--BMI大于32.5 kg/m²

与强化生活方式干预和降糖药物治疗相比，手术能更有效地减轻体重和改善血糖，术后1年糖尿病缓解率73.5%；代谢手术可使血脂、血压等代谢指标得到全面控制；代谢手术显著降低糖尿病大血管及微血管并发症风险；代谢手术后5年、10年全因死亡率降低。

代谢手术治疗青少年肥胖症：代谢手术对于肥胖青少年T2DM患者糖脂代谢指标及糖脂相关共发病均有不同程度改善，且RYGB效果更为显著；其他共发病有不同程度缓解，不同术式的并发症不同，但相对轻微可控；肥胖青少年T2DM患者行代谢手术后，QoL相关指标显著提高；在符合条件情况下，代谢手术可作为肥胖青少年T2DM的治疗手段。

代谢手术机制研究：胃肠激素假说、脂肪-胰岛轴假说、炎症介质假说、肠道菌群假说等。

T2DM管理理念的转变

糖化血红蛋白达标，改善症状，减少并发症向逆转T2DM来转变，因为只有逆转了T2DM我们才能将患者的生理、心理、病理均纠正到最佳状态。所以生方式干预部分结合药物治疗，超重患者可能需要进行手术治疗，可以更好地逆转T2DM。

我们的责任就是让糖尿病不在侵害糖友的健康，所以停止T2DM的危害是每一个内分泌医生的重大职责。