文荟谭┃经剖宫产娩出儿童过敏性疾病的住院风险增加：95万儿童的历史纵向研究
导读
剖宫产相对于儿童，可能并非如许多人想象的那样全然无害。已经有研究表明剖宫产娩出的婴儿肠道微生物组多样性降低，免疫发育改变，过敏性疾病和哮喘的发病率增加，与儿童晚期肥胖症更高发病率之间也存在关联。理论上说，鉴于伦理道德，这种因果关系研究不可能进行大规模前瞻性随机临床试验，取而代之的出现了很多数据库的研究。
进行一项有关影响长期健康的临床研究不容易，受限因素相当多。本文是回顾性纵向队列研究，人群达95万，跨度13年，分析时有许多难以控制的干扰因素。除了文中提及的，还有人口流动等很多未知的因素。这些干扰因素都需要检验，或排除，或纳入，确定是否影响结论。这项研究对此有可圈可点之处。
读本文时是否注意到，阴道助产分娩到底有没有增加哮喘和过敏风险？二次分层分析是针对哪些混杂因素，对结论的改变有着怎样的作用？是否已经排除了所有主要的干扰因素？
这篇文章的解读或许会影响到我们日常临床工作的决策，对于我们对新事物新理念的思维方式和取舍、对培养独立思考能力也颇有意义。
这项研究以短文形式发表，有些信息不一定完整。无论如何，期待你研读后有所收获，有所见解。更为重要的是，会触动你思索接下去如何进一步完善。
刘宇燕2021.6.10
美国新泽西医疗中心麻醉科
NPLD-GHI Journal Club 2021年6月文献评判
精选文章
Soullane, S, Bégin, P, Lewin, A, Lee, GE, Auger, N. Increased risk of allergy hospitalization after cesarean delivery: a longitudinal study of 950,000 children. Ann Allergy Asthma Immunol. 000 (2021) 1−3.
文章摘要
【标题】经剖宫产娩出儿童过敏性疾病的住院风险增加：95万儿童的历史纵向研究
背景：
儿童过敏性疾病的发病越来越多地倾向于与剖宫产分娩相关。剖宫产分娩阻止了母体阴道和肠道菌群在新生儿体内的定植，且与新生儿粘膜菌群失调有关。粘膜菌群失调被认为损害免疫耐受性，促进过敏原的致敏性。但是，最近的数据表明，阴道助产分娩也与婴儿哮喘及其他过敏性疾病有关，从而挑战了这一假设。使用产钳或胎吸出生的胎儿通过阴道并被母体菌落定植，因此阴道助产分娩不会引起粘膜菌群失调。由于粘膜菌群失调说法不能解释阴道助产分娩与过敏性反应之间的关系，因此它与剖宫产的关系可能会被未测量的患者特征而混淆。
目的：
评估剖宫产与13岁前过敏性疾病发病风险间的相关性，并评估了环境或遗传因素对这种关联的干扰。
方法：
我们对2006年至2019年间在加拿大魁北克省医院出生的954754名足月单胎婴儿进行了回顾性纵向队列研究。数据收集自“医院客户登记维护与使用研究数据库”（the Maintenance and Use of Data for the Study of Hospital Clientele registry）中所有魁北克省住院病人的出院小结。我们使用《国际疾病分类-第10版（International Classification of Diseases，1oth，ICD-10》和《加拿大健康诊疗分类》(Canadian Classification of Health Interventions)中的诊断和手术代码来识别暴露因素和结局。暴露因素为剖宫产、阴道助产（产钳或胎吸）和无需器械助产的单纯阴道分娩（自发性或引产）。研究结局为13岁前的儿童过敏性疾病的住院情况，包括过敏性哮喘、过敏反应和非哮喘性过敏（过敏性鼻炎、过敏性皮炎、荨麻疹、肉芽肿性血管炎和其他过敏性疾病）。纳入的病例是经检验证实、院内明确诊断的有临床意义的过敏性疾病，并不是不确定或者回忆推测的病例。
采用医疗保险数据，追踪儿童从出生至首次因过敏性疾病住院、死亡，或直至研究截止的2019年3月31日。计算过敏性疾病的住院发生率，并使用多变量Cox比例风险回归来估计分娩方式与过敏性疾病发病住院的风险比率及其95％置信区间（confidence intervals, CI）。根据下列已知混杂因素调整了回归模型：产妇年龄、胎次、母亲过敏体质、妊娠相关并发症、新生儿性别、社会经济状况和发病季节。将死亡作为特殊事件进行分析，解释了与同胞兄弟姐妹结局的相关性，并验证风险比。
为了确定研究是否被不确定的环境或遗传因素所干扰，我们采用同胞兄弟姐妹Cox分层回归的二次分析。营养、肥胖、母乳喂养和遗传因素等无法定量测定的环境因素可能混杂于剖宫产分娩与儿童过敏疾病发病相关性之中。有无同胞兄弟姐妹发病的分层分析有助于消除残余混杂。统计分析系统采用了SAS 9.4版(SAS Institute Inc, Cary, North Carolina) 。
结果：
在研究期间，经剖宫产娩出的儿童有216547（23％），经阴道助产分娩的儿童92780（10％）。儿童期过敏性疾病患者在剖宫产（发病率为46.5/10,000/年）和阴道助产（44.8/10,000/年）娩出儿童发生率高于非器械助产单纯阴道分娩儿童（41.4 /10,000/年）。在整个队列研究中，经剖宫产娩出和经阴道助产娩出儿童的各类过敏性疾病发病总住院风险分别为经阴道分娩儿童的1.14倍（95％CI，1.10-1.17）和1.12倍（95％CI，1.07-1.17）。在非分层分析中，兄弟姐妹之间的相关性相似，并且在过敏性哮喘和非哮喘性过敏中均存在。
在同胞兄弟姐妹发病分层设计的二次分析后，剖宫产分娩仍然与过敏性疾病发病有关。在使用环境和遗传混杂因素分层Cox模型分析后发现，剖宫产分娩与各类过敏的发生风险比增加到了1.16（95％CI，1.06-1.27），与非哮喘性过敏性疾病的发生风险比增加到了1.27（95％CI 1.10-1.45）。但阴道助产与过敏性疾病发病间的关联不复存在了（危险比：0.99；95％CI：0.93-1.05）。同胞兄弟姐妹的分层分析在排除了环境和遗传混杂因素后，阴道助产与各种类型的过敏性疾病发生的关联性均不再存在。
结论：
剖宫产分娩与儿童过敏性疾病发病相关，且此相关性与环境和遗传因素无关。临床医生应高度警惕剖宫产娩出的儿童过敏性疾病的发病。
文献评判
一.评判标准
西北大学芬堡医学院麻醉科医学论文质量评分表(改良版)
评定项目(每项评分0～2分，总分：20分)
1 问题和假设
2 伦理研究委员会，知情同意，公开注册
3 研究设计方法：随机方法（原始研究）或客观筛选文章（综述/荟萃分析）
4 研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标
5 主要临床指标，次要临床指标
6 标本量计算，统计的α值(P值)
7 统计方法的合理性
8 研究的局限性
9 讨论的逻辑性和结论的客观性
10 实际临床意义，直接临床结局相关的
二.文献相关内容摘要及其质量评价评分
评14分
文章：经剖宫产娩出儿童过敏性疾病的住院风险增加：95万儿童的历史纵向研究
评分标准(0～20分)
1,评定项目：问题和假设
评分标准(0～2分)2分
越来越多的证据倾向于儿童过敏性疾病的发病与剖宫产分娩相关。剖宫产分娩阻止了母体阴道和肠道菌群在新生儿体内的定植，且与新生儿粘膜菌群失调有关。粘膜菌群失调可损害免疫耐受性，并促进过敏原的致敏。
2,评定项目：伦理研究委员会，知情同意，公开注册
评分标准(0～2分)2分
获得伦理研究委员会批准，并因数据已经匿名而获得知情同意书豁免。
3,评定项目：研究设计方法：随机方法（原始研究）或客观筛选文章（综述/荟萃分析）
评分标准(0～2分)2分
研究设计：回顾性纵向队列研究
数据来源：数据收集自“医院客户登记维护与使用研究数据库”中所有魁北克省住院病人的出院小结。
4,评定项目：研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标 评分标准(0～2分) 1分
入选标准：
2006年-2019年在加拿大魁北克省医院出生的所有足月单胎婴儿。
排除标准：
未提及。根据推断应该是：非足月、非活产、非魁北克省医院出生、多胎、13岁以上。
人群描写指标：
只指出是加拿大魁北克省医院出生的足月单胎婴儿13岁前儿童。可能受限于短文报告，文中提到一些母亲生育年龄、社会经济状况、患儿发病年龄等信息，但没有详细描述。
5,评定项目：主要临床指标，次要临床指标
评分标准(0～2分)1分
主要临床指标：13岁前过敏性疾病住院率。
次要临床指标：没有提及
6,评定项目：标本量计算，统计的α值(P值)
评分标准(0～2分)1分
样本量：
本研究容纳了2006年-2019年所有在加拿大魁北克省医院出生的足月单胎婴儿数据（N=954754）。文中没有详细提供标本量的计算，根据COX回归模型的最基本要求，每个变量需要20-30倍的发生数，粗略估算，标本量应该足够避免假阴性引起的II类误差。
p值：
未提及。（注：越来越多的趋势使用风险比及其95%可信性区间。）
7,评定项目：统计方法合理性
评分标准(0～2分)2分
使用的统计方法：
- 使用多变量Cox比例风险回归来估计分娩方式与过敏性疾病发病住院的危险比及其95％CI。
- 采用同胞兄弟姐妹设计进行Cox分层回归二次分析以确定及消除潜在的环境或遗传等混杂因素的干扰影响。
8,评定项目：研究局限性(原文自评)
评分标准(0～2分)1分
局限性：
- 通过同胞兄弟姐妹发病情况分层分析来控制排除潜在的环境和基因混杂因素，但一些相关的家庭因素并非登记在数据库，遗留一些混杂干扰不能完全清除。
- 数据库缺乏的一些潜在混杂因素，如母乳喂养和围产期抗生素的使用，无法体现在分析中。
- 过敏性疾病住院情况不明，也没有包括无需住院的轻症患者。
9,评定项目：讨论的逻辑性和结论的客观性
评分标准(0～2分)1分
讨论的逻辑性：
本文的数据证实了以往的发现，文章分析排除了阴道助产增加过敏风险的可能，进一步支持了粘膜生态失调假说（mucosal dysbiosis hypothesis）。但由于文体的限制，文章没有展开进一步的讨论。
结论的客观性：
从目前的数据和统计的方法得出的结论，得出了没有夸张的结论。
10,评定项目：实际临床意义，直接临床结局相关的 评分标准(0～2分) 1分
本文对95万余名儿童进行了研究，得出以下结论：剖宫产分娩与儿童过敏性疾病发病相关，且此相关性与环境和遗传因素无关。临床医生应高度警惕剖宫产娩出的儿童过敏性疾病的发病。
三.研究专业评判
四.临床专科点评荟萃
产科：
张惠欣(河北医科大学第四医院东院产科)
剖宫产分娩阻止母体菌群在新生儿体内的定植，且与新生儿粘膜菌群失调有关，粘膜菌群失调可导致免疫耐受，并促进过敏性疾病的致敏，基于此观点，本篇研究对 95万余名儿童进行分析，发现了剖宫产分娩与儿童过敏性疾病发病相关，且与环境及遗传因素无关。
过敏性疾病又称变态反应性疾病，是因为病人敏感性过高，在血液中产生一种对某种特殊的过敏原过敏的特异性免疫球蛋白E抗体，IgE敏感可导致典型过敏性疾病，如哮喘、鼻炎、过敏性湿疹、荨麻疹、结膜炎和药物过敏等。变应性鼻炎和支气管哮喘是最常见的儿童气道过敏性疾病，近年来发病呈持续增长趋势，虽然我国儿童哮喘诊治已取得较大进展，但诊断率及控制率仍不尽人意，且儿童气道过敏性疾病易反复发作，难以治愈，严重影响儿童身心健康。
这一结论更加警示产科医生，在临床工作中应严格掌握剖宫产指征，并且高度警惕剖宫产娩出的儿童过敏性疾病的发病。
林文欣(大连市美琳达妇儿医院产科)
在一项对95万多名儿童从出生到13岁的跟踪研究中发现，由于剖宫产阻止了胎儿充分暴露于阴道菌群，使有益菌种的生长受到抑制，导致粘膜的生态失调。生态失调可能会阻碍刺激T细胞参与调节特异性反应的微生物的生长，因此没有经过产道且母体菌群没有粘膜定植的婴儿，出生后有更大的过敏风险。其他特定于剖宫产的诱因，包括催产素的减少和围产期抗生素的使用，也可能导致儿童过敏。而通过同胞兄弟姐妹分层分析发现，手术阴道分娩与儿童过敏的关系不明显。从这项研究可以得出结论：阴道分娩可以降低由于剖宫产缺少阴道菌群粘膜定植的婴儿出生后儿童期发生过敏的风险。
邓捷(美国斯坦福大学附属医院妇产科)
剖宫产是否会影响出生后代过敏反应性疾病的发生率一直有争议。
分娩方式与新生儿菌群的最早研究发现，经阴道分娩的新生儿的肠道菌群非常接近于母亲的阴道菌群，但是剖宫产分娩的新生儿的肠道菌群则接近母亲的皮肤菌群[1]。后续小样本研究表明，用放置在母亲阴道的纱布擦拭经剖宫产出生的新生儿的脸或者身体，一个月后这些新生儿的口腔菌群和经阴道分娩的新生儿口腔菌群没有差别[2]。基于这些发现，研究者们提出分娩方式有可能会影响新生儿的菌群分布和免疫反应的建立。
近年来一些荟萃分析报道经剖宫产出生以后的儿童过敏反应性疾病如哮喘等的发生率比阴道产出生后的儿童要高。研究者认为，由于分娩过程中新生儿没有暴露在母亲阴道的微生物环境，因此新生儿没有能够获取正常的菌群和建立正常的免疫反应，从而导致了以后过敏反应性疾病的增加。
但是这个理论一直有争议。如果这个理论成立，导致过敏反应性疾病的原因应该是在分娩过程中是否有阴道菌群的暴露与接触，而不是由于剖宫产本身导致。一些研究比较了没有暴露于阴道菌群的择期剖宫产和已经临产后改为剖宫产的两组不同人群，没有发现两组人群出生儿童过敏反应性疾病的发生率有差异 [3]。
剖宫产的母亲和胎儿指征，比如说是否因为早产或者是先兆子痫而进行的剖宫产，也有可能是导致新生儿出生以后过敏反应性疾病增加的原因。既往大部分的研究都没有能够对剖宫产指征的母胎因素和出生后代过敏反应性疾病的相关性进行具体的评估。同时，遗传、生活习惯、环境因素也有可能导致过敏性疾病的发生，成为研究的干扰因素。
这篇研究的强项在于是一个大样本的追踪研究。同时进行了同胞研究，排除了遗传、生活习惯和环境的干扰因素。但是，如果数据可以细分，对比择期剖宫产和临产后有阴道菌群暴露的剖宫产，或者对剖宫产指征与后代疾病的发生进行相关性分析，会更有效排除数据分析中的干扰因素。研究数据只包括因严重过敏反应性疾病需要住院的患者，所以并不能够完全反映人群中过敏反应性疾病的发生率。
要进一步证明分娩阴道菌群暴露和出生后代长期过敏反应性疾病发生率的关系，应该在新生儿出生后及时行体内菌群的培养，同时对这些出生个体进行长期追踪，看看携带不同菌群的新生儿个体在儿童或成年以后过敏反应性疾病的发生率是否有差异，这样才能够更有效地说明分娩方式、阴道菌群暴露与过敏反应性疾病发生之间的因果关系。
麻醉科：
刘宇燕(美国新泽西医疗中心麻醉科)
这篇文章的结论 “经剖宫产娩出儿童过敏性疾病的风险增加”，基于这样的理论：剖宫产分娩阻止了母体阴道和肠道菌群在新生儿体内的定植，引起菌群失调，而菌群的早期定殖可能对以后的过敏性疾病具有预防作用。
这就让人联想到孕产妇使用抗生素这一问题。尤其是剖宫产术前常规预防性应用抗生素，而阴道产则不常规用。抗生素也是导致阴道和肠道菌群失调的重要原因[4]，本文并未提及。
其实，孕产期的抗生素使用很常见。由于妊娠期未经治疗的感染疾患，如性传播疾病或尿路感染等与母婴不良结局明确相关，包括低出生体重、早产和自然流产等。 大约有25%的妇女在孕期服用抗生素，占孕妇处方药的近80％。 妊娠期间的抗生素宫内暴露与新生儿的远期病率（如肠道菌群变化、哮喘、特异性皮炎）相关[5]。在孕妇<34孕周的胎膜早破后，延期分娩管理也包括预防性抗生素应用，有证据表明阴道乳酸菌群到新生儿的传播率降低[6]。分娩时，GBS阳性者预防性使用抗生素[7], 剖宫产术前也如此[8-9]，以降低母婴产后感染的发生率。显然，母亲使用抗生素是此文研究中非常重要的混杂因素。
这也提醒我们，目前的循证依据没有发现母亲使用抗生素对新生儿有什么近期的不良影响，但对诸如上述有关子代免疫系统发育造成的远期影响，还不得而知。
如果此研究将剖宫产分娩与阴道分娩使用抗生素的差异考虑在内，并能排除这一因素的干扰，还能得出 “因为分娩方式的不同，经剖宫产娩出儿童的过敏性疾病住院风险增加”的结论 ，其说服力将更强。
张运宏(美国密苏里州圣路易斯教会和Alton纪念医院麻醉科)
这是一个非常有意思的纵向回顾性研究，结论是剖宫产和儿童期的过敏反应有相关性。本研究有如下特点：1）数据量大，共观察了954,754个出生在跨度13年的新生儿，其中216,547 (23%)为剖宫产分娩；92,780 (10%) 为器械助产分娩。2）用兄弟姐妹作为对照去除遗传、社会经济因素对过敏反应、哮喘发病的影响。3）作者只是发现了相关性，并没有直接的因果关系。4）作者提出的可能理论也只是推测，并没有直接的证据。
从表一可以看到在由于任何过敏疾病住院的儿童中，发生在剖宫产分娩的孩子中占46.5%，发生在器械助产的孩子中占44.8%，而发生在非器械助产阴道分娩的孩子中占41.4%，似乎差别不是那么大但有统计学意义。同样，剖宫产分娩的孩子因过敏性哮喘及其他过敏性疾病均较非器械助产阴道分娩的孩子为高，并具有统计学意义。
作者分析造成这种现象可能的原因是粘膜生态失调 (mucosal dysbiosis)，也就是说剖宫产分娩的孩子没有经过产道，失去暴露在阴道菌群的机会，也就失去了这些细菌在体内生长的好处，从而导致粘膜生态失调，粘膜生态失调会影响T细胞介导的特殊免疫反应，从而可能导致过敏反应体质。其它可能的机制包括剖宫产分娩的孩子母体的分娩激素水平低，并且这些孩子的妈妈剖宫产是都接受了抗生素。
无论什么机理，剖宫产分娩的孩子人群中过敏反应和过敏性哮喘的风险增高的事实需要引起人们的重视。剖宫产在母体会导致产后恢复慢、疼痛明显、留下疤痕子宫增加再次妊娠大出血的风险，现在又发现对胎儿以后的发育也有影响，所以要杜绝无指征剖宫产。
免疫科：
徐晨光(美国亚利桑那凤凰城过敏免疫专科)
在过去的几十年里,食物过敏的发生率一直在上升,虽然遗传因素是食物过敏的原因之一，但单凭遗传因素不能解释食物过敏流行率的迅速上升。
最近发表的文章对954,754名加拿大的儿童从出生到13岁的跟踪调查表明，在排除了遗传和环境的因素外，剖宫产的儿童过敏性疾病包括食物过敏的发病概率比正常经阴道生产的儿童高1.41倍。因为剖宫产使得胎儿失去了从母亲产道植入正常生理性菌群的机会。
越来越多的研究表明肠道微生物群在食物过敏的发病机制和发病过程中起着重要作用。例如,与健康儿童相比,患有食物过敏(如牛奶过敏、鸡蛋过敏等食物过敏)的儿童肠道菌群不同。小鼠模型中对牛奶过敏的研究表明,粪菌移植能够减缓过敏反应,用健康人类婴儿粪便移植给无菌小鼠,可在致敏时减少对牛奶蛋白β-乳球蛋白的全身过敏反应。肠道菌群对人类的健康起到了至关重要的作用，它不仅能维持肠道的正常结构和生理功能，还能拮抗病原微生物的定植、感染和刺激，调控人体的免疫功能。肠道菌群是肠道和肠道免疫发展的重要刺激因素，肠道菌群通过不断地刺激局部或全身免疫应答促进肠道黏膜相关淋巴组织(Gut-associated lymphoid tissue, GALT)的发展，增强肠道黏膜屏障的功能，促进Th1/Th2细胞平衡。婴幼儿期微生物刺激减少可导致出生后免疫系统成熟的延迟及过敏性疾病的发生。因此研究过敏性疾病与肠道菌群的具体关系，具有重要的意义。
五.知识点回顾
Cox比例风险回归模型
胡灵群 - 美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心麻醉科
李舰 - 九峰医疗首席数据科学家
这篇研究报告希望了解剖宫产与小孩日后的过敏性疾病是否有关系。当然，这种假设需要有关动物实验或基础研究的线索或假说。这个研究是基于近年来反复讨论的粘膜生态失调假说（mucosal dysbiosis hypothesis）而设计的。也就是统计学上必须遵循的规则，不能毫无根据地随意预设这种关联。“美国肥胖患者的增多和枪支泛滥”就是一个非常不合理的假设。
确定假设，获得数据后，证实关联的统计方法分单项和多项回归两大类。在因果关系确定中，多数采用单项直接了当回答两者间的相关性问题。而大量的前瞻性或回顾性的研究中，不管是队列纵向研究的暴露因素和所关心的主要临床指标的相关性问题，比如本文的“剖宫产-儿童过敏性疾病住院率”，还是回顾性横截面（cross-section）研究，通过两个或多个结局寻找可能的原因，通常采用多项回归分析。
最常用的多项回归分析有多项线性回归、多项逻辑回归，多项时间变量回归（例如，Cox风险比例分析回归）。就像所有的统计分析方法，根据研究指标是否线性，又分成线性/正态分布与非线性/非正态分布方法。多项逻辑回归分析是一个例外，它针对线性和非线性的各类指标而设计。在多项回归分析中有一个非常特殊的与时间相关的情形，这通常采用生存曲线分析。我们在【文荟谭┃剖宫产出生与成年后女性罹患肥胖和II型糖尿病的相关性】中，简单介绍了三种生存曲线分析[10]。表1例举了各种变量及其特征与单因素/多因素相关性统计分析的常用方法，对本文为什么选用COX回归分析的作用和地位有清晰的了解。
时间生存变量其实就是单位时间内的发生率，在本文就是“住院/13岁”变量，统计学上称为危险性/率（hazard rate），这也是和多重逻辑回归中的比值比（Odds ratio，剖宫产儿过敏性疾病住院率/阴道产儿过敏性疾病住院率）概念的区别。
在解读COX回归分析中，需要明白这个分析的6个前提：1）相比的两个危险性（hazard ratio）是恒定的，不随时间变化。在COX回归的全称中就点明这个最重要的前提，这可以通过Complementary log-log Plot或Schoenfeld Residuals Test检验；2）每个个体的生存时间（过敏性疾病住院时间）是独立的，不受其他患者的影响；3）比较的危险性之间没有预设的前提（non-inferior censoring）；4）所获得的危险性是线性的，不然，就需要数学处理（比如，平方或开方等）；5）各被检验因素（X值）不随时间变化而变化，不然，需要使用时间变量的模型校正；6）基础暴露因素（例：剖宫产）不是特定的[11]。
在本研究报告中有个“分层分析”是针对第一前提的不确定而做的附加检验。在加入环境因素和同胞兄弟姐妹因素后，原有结果出现的变化对所假设的有了更合理的解释。这意味着，第一个建立的COX回归模型相比的两个危险性（hazard ratio）不是恒定的，受到了混杂因素的干扰。
参考文献
1
Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, Magris M, Hidalgo G, Fierer N, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107:11971-5.
2
Dominguez-Bello MG, De Jesus-Laboy KM, Shen N, Cox LM, Amir A, Gonzalez A, Bokulich NA, Song SJ, Hoashi M, Rivera-Vinas JI, Mendez K. Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nature medicine. 2016 Mar;22(3):250.
3
Magnus MC, Håberg SE, Stigum H, Nafstad P, London SJ, Vangen S, Nystad W. Delivery by Cesarean section and early childhood respiratory symptoms and disorders: the Norwegian mother and child cohort study. American journal of epidemiology. 2011 Dec 1;174(11):1275-85.
4
Elvers KT, Wilson VJ, Hammond A, Duncan L, Huntley AL, Hay AD, van der Werf ET. Antibiotic-induced changes in the human gut microbiota for the most commonly prescribed antibiotics in primary care in the UK: a systematic review. BMJ open. 2020 Sep 1;10(9):e035677.
5
Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. A review of antibiotic use in pregnancy. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 2015 Nov;35(11):1052-62.
6
Keski‐Nisula L, Kyynäräinen HR, Kärkkäinen U, Karhukorpi J, Heinonen S, Pekkanen J. Maternal intrapartum antibiotics and decreased vertical transmission of L actobacillus to neonates during birth. Acta paediatrica. 2013 May;102(5):480-5.
7
American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee on Obstetric Practice Prevention of Group B Streptococcal Early-Onset Disease in Newborns: ACOG Committee Opinion, Number 797. Obstet. Gynecol. 2020;135:e51-72.
8
Mackeen AD, Packard RE, Ota E, Berghella V, Baxter JK. Timing of intravenous prophylactic antibiotics for preventing postpartum infectious morbidity in women undergoing cesarean delivery. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014(12).
9
Bollig C, Nothacker M, Lehane C, Motschall E, Lang B, Meerpohl JJ, Schmucker CM. Prophylactic antibiotics before cord clamping in cesarean delivery: a systematic review. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2018 May;97(5):521-35.
10
石海霞，都义日，唐琳，Anna Huang，延芸，郑勤田，孙敬霞，胡灵群. 文献评判┃剖宫产出生与成年后女性罹患肥胖和II型糖尿病的相关性. J NPLD-GHI. 2020 July 29;7(7):29.
11
UBC Survival Analysis Part 10： Model Assumptions for Cox Proportional Hazards Model， Accessed, June 11 2021. Availlable ： https://youtu.be/QAgtZKpKj9M
中文引用｜刘盈汝，张惠欣，刘宇燕，黄琴，Anna Huang，林文欣，邓捷，张运宏，徐晨光，李舰，胡灵群. 文献评判┃经剖宫产娩出儿童过敏性疾病的住院风险增加：95万儿童的历史纵向研究[J]. J NPLD-GHI. 2021 Jun 16;9(6):16.
英文引用｜Liu YR, Zhang HX, Liu YY, Huang Q, Anna Huang, Lin WX, Deng J, Zhang YH, Xu CG, Li J, Hu LQ. Journal Club: Increased risk of allergy hospitalization after cesarean delivery: a longitudinal study of 950,000 children[J]. J NPLD-GHI. 2021 Jun 16;9(6):16.
