不畏浮云遮望眼 大浪淘沙始见金——一例CK“倒酶”病例解析

心肌酶谱是临床常用的检验项目，常用于诊断心肌梗死、心肌炎或心肌损伤，其中两个主要项目为CK（肌酸激酶）及CK-MB（肌酸激酶同工酶）。CK-MB是CK的一部分，正常情况下占比小于5%，心肌梗死发生时最高值也不超过38%。近日，我们收住一例患者CK及CK-MB明显增高，而且CK-MB反常地明显高于CK，发生这种“倒酶”现象，到底是怎么回事？

简要病史：既往体健，否认家族及遗传性病史。2020年6月在凤翔县医院诊断为“妊娠期高血压病、妊娠期糖尿病”，产后血压、血糖均恢复正常。2020年8月分娩时查心肌酶CK及CK-MB明显升高（具体值不详），无心悸、胸痛、胸闷、气短及浮肿等症状，考虑“围生期心肌病？”，未治疗，嘱产后定期复查，此后多次复查CK及CK-MB一直明显增高。2021年2月1日在宝鸡市中心医院复查心肌酶：CK 575 U/L，CK-MB 958U/L，心脏彩超未见异常，给予口服“辅酶Q10胶囊、盐酸曲美他嗪片”治疗，1月后自行停药。10余天前无明显诱因于快步行走或上2～3层楼感气短，无心悸、胸痛、胸闷、晕厥，无浮肿、上腹部胀满及乏力感，无夜间阵发性呼吸困难，无发热、咳嗽、咳痰及喘息。2021年3月30日在凤翔县医院门诊查心电图示：窦性心动过缓（心室率57bpm），复查心肌酶示：CK 592 U/L，CK-MB 905 U/L。2021年4月7日为进一步诊治来凤翔县中医医院，门诊以“气短待查？”之诊断收住内四科。自发病来食欲及夜休可，大小便正常，无关节肌肉疼痛，无口腔溃疡、皮疹、脱发、血尿，无口干、眼干、出汗异常，无怕热、手抖、易怒、消瘦，无头痛、头晕，无头颅外伤及反复“感冒”史。

体格检查：查体：T 36.7℃，P 78次/分，R 19次/分，BP 120/70mmHg。神志清，精神一般。全身未见皮疹，浅表淋巴结不大。唇无发绀，口腔未见溃疡。颈静脉无怒张，甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度一致，触觉语颤正常，叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心界不大，心率78次/分，律齐，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。四肢关节无畸形，双下肢无水肿。神经系统未见异常。

辅助检查：心电图：窦性心律，正常心电图。心脏彩超：心内结构未见明显异常，左室收缩及舒张功能正常；二尖瓣返流，三尖瓣返流，肺动脉瓣返流。胸部正位片：双肺、心、膈未见明显异常。腹部彩超：肝、胆、胰、脾声像图未见明显异常。血常规、血沉、CRP正常。尿粪常规正常。肝肾功、电解质、甲功五项、血脂、血糖均正常。凝血四项正常。动脉血气：正常。NT-proBNP：<50pg/ml。D-二聚体：<0.10mg/L。风湿四项阴性，呼吸道病毒五项：柯萨奇病毒IgM、A型流感病毒IgM、腺病毒IgM、呼吸道合胞病毒IgM及EB病毒衣壳抗原IgM均阴性。

病例解析：

患者自8月前分娩时查心肌酶CK及CK-MB明显升高，其余肌酶正常，无心悸、胸痛、胸闷、气短、浮肿等症状，后多次复查CK及CK-MB均明显升高。发病前无上呼吸道及肠道感染史，目前仅有活动后气短，心电图、心脏超声、胸部正位片、NT-proBNP、呼吸道病毒五项未见异常，心肌炎、急性心肌梗死及围生期心肌病等心脏疾病可排除；无胸痛、咯血、咳嗽、晕厥等症状，双下肢无水肿，心电图、心脏超声、胸部正位片、D-二聚体、动脉血气正常，不支持肺栓塞。

该患者CK及CK-MB明显升高持续8月，且本应属于CK一部分的CK-MB却明显高于CK，甚至达到CK的1.53～1.67倍，原因何在？

造成这种现象的原因，大致可分为以下两类：

一、仪器、试剂及标本因素。仪器使用熟练程度不够，参数设置有误，试剂污染或超过有效期可导致检验误差。标本溶血后红细胞内大量的腺苷酸激酶释放入血，可催化ADP反应生成ATP而引起NADPH的吸光度改变，使CK和CK-MB测定结果假性偏高。该患者反复多次在包括市级三甲医院在内的多家正规综合医院检验结果基本一致，这些因素可排除。

二、方法学因素。

1. CK-BB升高。CK是由B、M两种不同亚基组成的二聚体，所以CK有三种同工酶即CK-MM、CK-MB、CK-BB。CK-MM占95%左右，主要存在于骨骼肌组织中。CK-MB占比小于5%，主要存在于心肌组织中。CK-BB在正常成人血清中只有极微量，主要存在于脑组织、胃肠道及子宫平滑肌中。当含CK-BB较多的组织发生病变时，如颅脑损伤、肠坏死、子宫平滑肌损伤等，血中CK-BB就会异常增高。CK活性=CK-MM＋CK-MB＋CK-BB。目前大多数医疗机构常用来检测CK-MB活性的方法是免疫抑制法，出现CK-MB＞CK的情况可能是由这种方法的检测原理造成的。在正常成人体内CK-BB含量极少可忽略不计，而免疫抑制法就是建立在忽略CK-BB的基础上，用抗CKM单体的抗体将M亚基完全抑制，使CK-MM失去活性，而CK-MB活性失去一半，这样测出的CK活性实际就是CKB的活性，CK活性= CK-MB(CKM被抑制，仅剩CKB，活性为CK-MB一半)＋CK-MM（活性完全被抑制）＋CK-BB（正常情况下含量极少可忽略）=CKB，而CKB的2倍即为CK-MB的真实活性，即测定的CK-MB活性= 2CKB。但如果CK-BB异常增高就会使CK-MB测值结果偏高，即测定的CK-MB活性= 2CKB＋2CK-BB。如果CK-BB＞CK-MM，由于结果要乘2，也就是说CK-MB=2CKB＋2CK-BB＞CK-MB＋CK-MM＋CK-BB，即测得的CK-MB活性＞CK活性，出现“倒酶”现象。·   

再看看这三家医疗机构的CK-MB活性检测方法，均为免疫抑制法。

宝鸡市中心医院检测方法是“速率”法（见化验单红色方框内标注），检测原理同免疫抑制法。

因此，该患者CK及CK-MB明显升高很可能是血清中CK-BB异常增高所致。CK-BB增高见于胃癌、肺癌、肠癌、前列腺癌、绞窄性肠梗阻、脑出血、脑梗死、脑膜炎、颅脑损伤等。

2. 巨CK。部分患者血清中存在巨CK复合物，巨CK的亚基不能被CK-MB试剂中的M亚基抗体抑制，因而导致计算值远远超过CK总量。巨CK主要包括巨CK1和巨CK2。巨CK1主要为CK-BB与IgG或IgA的复合物，亦有少量CK-MM与IgG或IgA的复合物，多见于结缔组织病、胃肠道疾病（如胆囊炎、胰腺炎、胃肠炎等）、恶性肿瘤、风湿性心脏病等，正常女性、老年人及体质较差的人群等体内也可存在巨CK1。巨CK2又称CK-Mt，是一种低聚的线粒体CK，线粒体崩解时明显升高，与恶性肿瘤密切相关，恶性肿瘤、肝硬变等患者血清中可能存在巨CK2。该患者不能除外巨CK干扰。

那么，如何确定CK-MB是假性增高呢？目前检测CK-MB的检测方法除免疫抑制活性法外，还有质量测定法（CK-MB mass），质量测定法又分电泳法、ELISA法和免疫比浊法等。免疫比浊法通过抗CK-MB单克隆抗体特异性地识别CK-MB，采用化学发光技术测定CK-MB质量，其检测均不受上述影响因素中CK-BB及巨CK等因素干扰，灵敏度及抗抗干扰能力等均明显优于生化法。我们采用双抗夹心免疫荧光法测定CK-MB及肌钙蛋白质量均在正常范围，进一步证实该患者CK-MB增高可能是受CK-BB增高或巨CK干扰。

那么，该患者有没有引起CK-BB异常增高及巨CK的疾病呢？患者无上述疾病相关症状、体征，进一步查头颅CT及胸部CT平扫未见明显异常。腹部彩超：肝、胆、胰、脾、双肾、输尿管、膀胱、子宫及双侧附件声像图未见明显异常。肿瘤系列：TSGF 66.9U/ml，余正常。自身抗体谱17项均为阴性。故恶性肿瘤、结缔组织病、肝硬变、绞窄性肠梗阻、脑出血、脑梗死、脑膜炎、颅脑损伤基本可排除，考虑先天性巨CK可能性大。入院后给予给予对症治疗后症状消失，提示气短与心肌酶增高无关。

如何确定到底是CK-BB增高还是巨CK干扰？可进一步做CK同工酶琼脂糖凝胶电泳鉴定分析，以直接判断是否有CK-BB及巨CK复合物的存在。建议患者定期复查，必要时赴有条件的医疗机构行CK同工酶琼脂糖凝胶电泳鉴定分析。

总结：实验室检查对疾病诊断具有不可替代的重要作用，但临床医生不能“唯检验结果马首是瞻”，特别是遇到检验结果与临床不符时，例如遇到这种“倒酶”事件，一定要多方位思考，及时与检验科沟通，结合临床病情，多查文献，理论联系实际，从细节中发现问题，积极解决问题。