病例学习：难治性缺铁性贫血患儿

引用本文: 蔡耘, 李晓峰, 孔倩, 等.  儿童铁剂难治性缺铁性贫血一例 [J]. 中华儿科杂志,2018,56( 6 ): 466-467. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2018.06.014

患儿女，5岁，因「面色苍白5年」于2016年8月收入中山大学附属第三医院儿科。患儿为第1胎第1产，足月经顺产娩出，出生体重3.4 kg，母亲孕期体健。生后母乳喂养，8月龄改配方奶喂养，5月龄添加辅食。

10月龄时家长发现其面色苍白，于多家医院检查血常规均提示小细胞低色素性贫血，血红蛋白40~50 g/L，网织红细胞比例升高，血清铁及铁蛋白持续低下，总铁结合力（TIBC）、血清不饱和铁结合力（UIBC）明显升高，肝功能、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性、红细胞孵育脆性、血铅、叶酸、维生素B12、血红蛋白电泳、α/β地中海贫血基因检测、Coomb试验无异常，胃液含铁血黄素细胞阴性，粪隐血试验阴性~弱阳性，胸部CT平扫+增强、腹部B超、全消化道钡餐、胃镜、肠镜+活检无异常，骨髓涂片提示红系增生明显，成熟红细胞部分低色，骨髓外铁及内铁阴性。拟诊「缺铁性贫血」，先后服用常规剂量右旋糖酐铁、复方四维亚铁散、多糖铁复合物及蛋白琥珀酸铁，贫血无好转，曾输注红细胞悬液2次，每次5 ml/kg。平素喜吃鱼、蛋、肉类，每周进食3~4次猪血或猪肝，无异食癖。

父母非近亲婚配，父母及胞弟均体健。

体格检查：体重18 kg，身高104 cm，重度贫血貌，肝肋下1.5 cm可及，质软，边界清晰，无压痛。未见其他异常体征。

辅助检查：患儿及家属血常规、血清铁调素水平见表1，检测方法见参考文献[1]。血清UIBC 70.2 μmol/L（正常值20.0~58.7 μmol/L），TIBC 71.8 μmol/L（正常值46.4~69.5 μmol/L），血清铁1.6 μmol/L（正常值11.0~27.0 μmol/L），血清铁蛋白3.4 μg/L（正常值10~291 μg/L）。

骨髓象：增生活跃Ⅰ度，粒∶红=0.91∶1，晚幼红细胞比例增高，可见畸形核、花瓣核、核碎裂细胞，成熟红细胞大小不等，中央淡染区扩大，可见长形、椭圆形红细胞，粒系及巨核系未见明显异常，铁粒染色内、外铁均为阴性（图1）。外周血细胞形态：成熟红细胞形态同骨髓象，分类100个白细胞见2个晚幼红细胞。骨髓红细胞电镜未见明显先天性红细胞生成异常性贫血样改变（图2）。

基因分析：根据患儿临床特点，考虑铁剂难治性缺铁性贫血(IRIDA) [1,2]。经家属知情同意后，患儿接受二代测序全谱遗传病基因突变检测，检出TMPRSS6基因Exon7的一个纯合子突变[c.757A>G, p.K253E]（转录本编号NM_153609），该突变可使蛋白质第253位氨基酸由赖氨酸变为谷氨酸。再行单基因位点脱氧核糖核酸测序，发现其父为该基因纯合子突变，其母和胞弟为杂合子突变（图3）。

治疗及随访：患儿入院查血红蛋白37 g/L，输注红细胞悬液1单位后血红蛋白仅升至44 g/L，提示对常规输血治疗效果不佳。依参考文献[2]给予静脉输注蔗糖铁，初始饱和量（mg）=[目标血红蛋白值(g/L)-实际血红蛋白值(g/L)]×体重(kg)×0.24+贮存铁量（mg/kg）×体重(kg)，血红蛋白目标值为120 g/L，贮存铁量为15 mg/kg。蔗糖铁隔日给药，3~4 mg/（kg·d），每周3次，总量达饱和量为一个疗程。输注期间心电监护，床边备心肺复苏设备及抗组胺药、肾上腺素。第1疗程后患儿血红蛋白升至73 g/L，因不愿长期住院，改为隔周返院治疗。第3疗程输注蔗糖铁时偶出现棕色尿，无不适症状，尿常规未见异常，嘱多饮水，铁剂输注结束后尿色恢复正常。定期检查血生化、肝肾功能均正常。共接受蔗糖铁输注2 462 mg，相当于3.9个饱和量，铁蛋白在第1疗程就已达到87.6 μg/L，血红蛋白逐步升高，总疗程结束时最高至109 g/L。随后因家长拒绝继续静脉铁剂治疗，经知情同意后改予口服琥珀酸亚铁（含Fe2+34.0%~36.0%）200 mg/d及维生素C，随访半年，血红蛋白稳定于92~94 g/L。

讨论：IRIDA表现为先天性小细胞低色素性贫血，血清铁调素水平正常或升高，伴有铁吸收障碍及利用异常，主要与跨膜丝氨酸蛋白酶6 (TMPRSS6)基因突变相关，目前国内仅有1例成年患者报道[1]。TMPRSS6基因突变使丝氨酸蛋白酶功能减低或丧失，影响对血幼素的降解，促使血清铁调素高表达，增加对膜铁转运蛋白的内化降解，导致肠道铁吸收及巨噬细胞铁释放受到抑制[3]。本例患儿检出TMPRSS6基因K253E纯合子错义突变，与国内报道首例成年IRIDA患者致病基因改变相同[1]，国外文献亦有报道[4]，该突变可使TMPRSS6蛋白CUB结构域中唯一的α螺旋缺失同时转角个数减少，引起空间构象变化[1]。

IRIDA临床特征为:（1）先天性IDA，网织红细胞比例可较正常值偏高；（2）患者神经及体格发育正常，非造血器官组织铁缺乏表现少见；（3）血清铁调素水平正常或升高；（4）绝大部分患者口服铁剂无效，静脉补铁贫血改善不完全；（5）幼年贫血重，需间断静脉补铁，随年龄增加FER水平可逐渐增高，贫血程度减轻[3]。本例婴儿期起病，除贫血外无明显消化系统症状或反甲等表现，血清铁调素水平偏高，长期口服多种常规剂量铁剂，贫血无缓解，甚至需输注红细胞，而静脉输注蔗糖铁后红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白含量（MCH）、铁蛋白虽可达正常范围，但血红蛋白未能升至正常水平，符合IRIDA表现。

本病呈常染色体隐性遗传方式。本例患儿母亲和胞弟为c.757A>G杂合子突变，无临床表现。而患儿及其父均为纯合子突变，其父目前却无贫血征象。其父成年前是否存在贫血，暂无检查资料佐证。而贫血程度幼年重、成年轻是IRIDA转归特点，有研究认为小儿生长发育期需铁多、血容量增加、食物铁摄入有限等或与之相关[3]。

对于小细胞低色素性贫血患者,以下检查提示IRIDA:（1）极低MCV值（45~65 fl）；（2）血清铁明显下降，转铁蛋白饱和度降低（通常<5%），铁蛋白轻度降低或正常[3]。检测血清铁调素水平可区别IRIDA和经典获得性IDA，后者血清铁调素水平较正常人明显降低。

IRIDA治疗首选静脉补铁，但无统一方法，葡萄糖酸铁或蔗糖铁较右旋糖酐铁更安全有效[5]。本例患儿共予蔗糖铁3.9个饱和量治疗，血红蛋白、MCV、MCH、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）和铁蛋白均明显改善，证实静脉补铁可提高血红蛋白水平，治疗安全。但因患儿家长拒绝继续静脉补铁，转为持续高量口服补铁，血红蛋白虽有反应，效果仍不如静脉补铁，符合IRIDA治疗反应，长期疗效待观察。有研究提示延长铁剂口服时间（17个月）和（或）加大剂量[元素铁6~10 mg/（kg·d）]可改善部分患者血液学参数且无体内铁过载[6]。对于幼年起病，缺乏明确铁摄入不足、丢失过多等常见病因，且常规口服铁剂疗效欠佳的患儿需考虑IRIDA，血清铁调素水平有助于鉴别诊断，TMPRSS6基因测序可确诊，治疗首选静脉补铁。