液体制剂中除氧方式及效果的讨论

前言：

在液体制剂中，氧自由基的存在是各种主成分及功能性辅料，尤其是抗氧化剂降解的最大原因。如何除去氧自由基是很多主成分易氧化，以及含有抗氧化剂的液体制剂所应该注意的焦点。

正文：

我现在就在做一个大容量注射级，主成分水溶液本身并不稳定需要功能性辅料——半胱氨酸作为抗氧化剂，而抗氧化剂的量也相对较低，要保证产品在效期内稳定，就要保证抗氧化剂在效期内不能被全部消耗掉。想要做到这点，就要控制液体制剂中的氧自由基的量。这个量的控制主要通过液体溶解氧及顶空残留氧（玻璃瓶）的去除来保证。目前来看，最方便的方法就是氮气鼓泡排除液体溶解氧，氮气保护封装来保证顶空残留氧。总之就是正压充氮的方式来将氧排挤出去。操作上简便易行，但实际效果并不理想，中试生产的可操作性及稳定性试验的结果都不甚理想。在中试生产后，我又开始了工艺优化——如何降低氧量。

在于原研产品的对比过程中，我发现原研产品在密封条件下是负压状态的，压力接近0.1mpa，接近真空。而我做出的产品，由于在前期鼓泡过程中，液体中的氮气是过饱和的，在灌装及封盖后，溶解气体的挥出使得气液相重新平衡之后，瓶内气压是出于正压状态的，而非常压，更别说负压或真空了。这时就出现了工艺上的差异，这也使我意识到了我的路是否走偏了。如果利用负压进行除氧，让液体中的氧在负压状态下主动挥出，而不是氮气来排挤出去，这不仅降低了生产成本（氮气的使用），还提高了工作效率（抽负压比充氮除氧气来的更快）。但是相对的，工艺实现难度却异常的大，对设备密封性和耐压要求高，生产批量是否受到抽真空能力的制约，如何保证整个体系的负压防止氧气复溶，以及保证灌装线在负压状态下完成输液瓶的传输和压塞，这都需要更精巧与复杂的工艺设计，相比于氮气增加的生产成本，这种设备的初始投入及维护成本要高昂的多。

在后期试验中，我通过长时间充氮，已经将溶解氧及残氧降低到了一定的水平，但在大生产上这种参数非常难以达到：溶解氧0.1ppm以下，顶空残留氧0.5%以下。灌装后对瓶内进行长达5-10分钟的充氮才能达到如此效果，在大生产中这是无法想象无法实现的。

那么，如何处理工艺就是目前面临的问题，是向设备厂家申请解决方案来改善设备，还是通过其他途径改善充氮效果？哪一条路更容易实现，成本更可控？

结束语：

发贴希望更多的专业人士来说一说，大家在遇到液体制剂需要除氧的问题时，都是如何处理这一问题的？像是18AA之类液体输液制剂都是需要氮气保护，是否有人实现了负压除氧与负压灌装压塞的工艺？在充氮问题上，是否有更好的解决方法？