TNF-α及其靶向治疗GVHD的研究进展(原创）
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摘要
移植物抗宿主病（GVHD）是同种异基因造血干细胞移植后常见的并发症，其主要原因是供者和受者的组织相容性复合体抗原性存在差异，其发病率和死亡率很高。目前，虽然对GVHD的治疗技术有了很大的提高，但仍不尽如人意，人们在不断地探索。细胞因子，如IL-2, IFN-γ, TNF-α等在GVHD的发病中起着重要的作用。近年来，针对TNF-α的靶向治疗引起了人们的兴趣，本文就TNF-α靶向治疗GVHD的研究进展作一总结。
前言
近年来同种异基因造血干细胞移植技术的发展突飞猛进，在多种造血及非造血系统良恶性疾病中，如急慢性白血病，骨髓瘤，淋巴瘤，恶性实体瘤，再生障碍性贫血，及先天性代谢异常和免疫缺陷病，为患者带来了新的希望。然而异基因造血干细胞移植往往伴有严重的并发症。GVHD便是其一，其发病率和死亡率都很高，是移植失败的主要原因之一，。人类的首例骨髓移植就发生了GVHD。[1]
1966－1967年Billingham提出GVHD发病的三个必需条件：1.移植物中含有免疫活性细胞；2.宿主具有同种抗原，而供者没有该抗原，使移植物视宿主为有抗原性的“外来者”；3.宿主不对移植物产生有效的免疫反应。[2] GVHD中供者T细胞识别宿主的异体抗原，并直接或间接地通过一系列生物因子对宿主造成免疫损害。GVHD 的细胞因子瀑布学说认为GVHD启动细胞活化克隆增殖放大，并通过内源性细胞因子级联激增而引起宿主组织效应。始发因子如：TNF-α和IL-1通过正反馈机制激活自体或同种异基因的炎症细胞，引起细胞增殖进而引起更多的效应细胞损伤，并进一步释放细胞因子。[3]
目前主要采用预防性治疗GVHD的方法，最常采用免疫抑制剂和去除供体移植物中T淋巴细胞的策略。去除移植物中的T细胞可显著降低GVHD的发病率并减轻其严重程度，但是移植排斥率和移植后白血病复发率增加。免疫抑制剂的副作用巨大。因此研制开发出无明显毒副作用的新型药物来预防GVHD的发生至关重要。鉴于细胞因子在GVHD发病中的重要作用，针对细胞因子的靶向治疗研究方兴未艾，如IL-2, TNF-α, IL-12等。本文就TNF-α靶向治疗GVHD的研究进展予以总结。
1.1 TNF-α介导的生理功能与作用方式
TNF-α是多功能细胞因子，它是由激活的单核细胞、巨噬细胞、活化的T淋巴细胞和树突状细胞产生的具有广泛生物学活性的前炎症细胞因子。[4] 如能够启动和加重放化疗所致的组织损伤，而且水平过高可抑制造血。TNF-α的生物学活性是由细胞膜上两种结构相关但功能完全不同的受体介导，分别为TNFR-Ⅰ（55KD，P55）和TNFR-Ⅱ（75KD，P75）。水解后产生的P55-TNFR和P75-TNFR受体为可溶性TNF受体，相应称为sTNFr-P55和sTNFr-P75。
1.2 TNF-α在GVHD中的作用
在异基因造血干细胞移植后GVHD[5-6]中，TNF-α是GVHD细胞因子网络的重要成员，它至少表现在三个方面：第一，TNF-α可直接引起对宿主组织的细胞毒性；第二，TNF-α可增强MHC分子和黏附分子的表达，从而大大增强宿主体内供者T细胞的活化；第三，TNF-α可以作为一种自分泌的T细胞生长因子，能增强T细胞的克隆表达[7]。最近，Dickinson等用体外皮肤移植模型证明TNF-α能直接引起GVHD病变[8]。Symington[9]等发现，在所有急性GVHDⅡ-Ⅳ度患者血清中TNF-α水平上升，而无或GVHDⅠ度患者只有个别血清TNF-α水平一过性升高。以上表明TNF-α与GVHD之间存在密切关系。
在TNFR-p55缺陷的受者小鼠，移植异基因T细胞后死亡率明显低于野生型受者。这表明，受者TNFR-p55在GVHD中起着重要作用[10]。
2. TNF-α靶向的GVHD治疗
目前，TNF-α靶向治疗GVHD的药物主要包括可溶性TNF-α受体；抗TNF-α单克隆抗体及调节TNF-α产生的药物。[11]
2.1 可溶性TNF-α受体
可溶性TNF-α受体特异结合游离的TNF-α，阻断TNF和其细胞表面受体的交互作用。sTNFr的二聚体形式比单体的TNF-α受体具有更强的亲和力，其融合的Fc段能使可溶性受体的半寿期延长[12]。sTNFr可结合两种TNF分子，并抑制TNF-α、TNF-β或淋巴毒素-α与细胞表面TNF的结合，使TNF生物学功能失活。Mohler[12]等认为sTNFr具有细胞因子载体和TNF拮抗剂的作用。它还能调控TNF诱导和调节的生物学反应，如白细胞迁移需要的黏附分子的表达（E-选择素和ICAM-1），细胞因子（IL-6）及基质蛋白酶－3（matrix metalloprpteinase-3, MMP-3）的血清水平[13]。目前有两种可用的sTNFr制剂：etanercept[12]和lenercept[14]。 Eanercept是P75 TNF受体的可溶性二聚体形式，由胞外区结合蛋白及人P75 TNF受体联合人IgG1 Fc段形成的配体结合区构成。Lenercept是人可溶性p55 TNF受体连接IgG1重链片段构成的重组融合蛋白。可溶性TNF-α受体阻止TNF和细胞表面的受体结合，调节TNF介导的炎症与免疫反应。美国FDA已批准sTNFr（即p75-sTNFr:IG融合蛋白，商品名Enbrel）作为治疗类风湿关节炎的一线药物而进入临床。Kuang-Yueh Chiang[15]等用Enbrel(sTNFr-p75;Fc)治疗10例骨髓移植后类固醇依赖性慢性GVHD患者：Enbrel 25mg/次皮**射，每周2次，4周为一疗程。8例患者两个疗程后未发生明显副作用，7/8例慢性GVHD有所改善，1例4周后由于与治疗无关的原因停用Enbrel，而最后死于血栓性血小板减少性紫癜。Enbrel作为补救方案治疗难治性急性或慢性GVHD患者有着很好的疗效，尤其是胃肠和皮肤病变。
2.2抗TNF-α单克隆抗体
有学者把TNF-α抗血清注入接受组织配型不合的骨髓移植小鼠以中和内源性TNF-α，可有效地预防皮肤与胃肠道的急性GVHD病变，在不加免疫抑制剂的情况下，移植后受者80天内死亡率由>90%降到<30%[16]。目前已用于临床的抗TNF-α的单克隆抗体有，1.infliximab：它是人鼠嵌合的抗体cA2；2.CDP571：IgG4同种型的人化抗体；3.D2E7：人的IgG1抗TNF-α抗体。
Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF-α的IgG1抗体，通过阻断TNF-α的作用途径而发挥治疗作用。Couriel[17]等用抗TNF-α单克隆抗体infliximab治疗GVHD，34例急性和22例慢性患者，每周四次给予infliximab10mg/kg﹒次，同时结合GVHD其它治疗，结果显示具有很好的治疗效果。上段、低段胃肠和皮肤发生的急性GVHD的治愈率分别为92%、81%和75%。慢性GVHD患者中腹泻的治愈率为92%，皮肤为57%。Redei[18]等用相同剂量的infliximab 联合皮质激素、FK506、 CsA等治疗耐药性的Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD（5例）和广泛性慢性GVHD患者，三例患者在治疗中死亡，八例对治疗有效。7/8例皮肤病变和6/7例胃肠道病变缓解，而4例肝脏病变患者无反应。2例皮肤病变患者在infliximab停药后复发，胃肠道病变患者无一例复发。这些结果提示infliximab是难治性GVHD尤其是胃肠道病变患者的理想治疗药物。
抗TNF-α单克隆抗体的抗GVHD的效果可能与全身照射剂量的条件控制有关。在其Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，接受全身照射（total body irradiation, TBI）和环磷酰胺的患者发生急性GVHD的时间（移植后15-25天）比联合应用白消安和环磷酰胺的患者（移植后33-53天）明显提前。治疗后血清TNF-α水平在给予TBI和环磷酰胺组比给予白消安和环磷酰胺组高。但是感染和其它并发症的发生率并未增加。在GVHD的发生中，TNF-α阻滞剂的效果也和TBI有关。增加TBI剂量和异基因供者细胞能使LPS转运到循环系统的能力增强，激发GVH反应活化的巨噬细胞分泌过量的TNF-α。因而在小鼠模型中，给予1300cGy TBI后异基因骨髓移植的小鼠比给予800cGy联合高剂量T细胞的小鼠更有益[19]。
Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示发生严重GVHD的患者给予单克隆抗TNF-α的治疗，14例患者小肠、皮肤和肝的病变有改善[20]。另有学者研究表明抗-TNF-α可以阻止小肠和皮肤的损伤，但对肝型GVHD无效，因为后者可能主要是由Fas配体介导的 [21]。
2.3 调节TNF-α信号传导的药物
能够调节TNF-α信号传导的药物包括：已酮可可豆碱(pentoxifylline)、反应停（thalidomide）和地塞米松。
Pentoxifylline可显著降低TNF-α血浆水平，影响血管内皮细胞产生非炎性前列腺素E和PG1、PGE2并能够提高局部血流量。它是一种选择性抑制剂，与环孢霉素A和FK506相比它选择性作用于活化T细胞上的转录因子c-Rel,而其它的转录因子如：NF-AT（nuclear factor of activated T cells）却不受影响。但Pentoxifylline的作用效果较局限，不能影响TNF-α之外的未知发病机制[22]。
从80年代后期开始，反应停的免疫抑制作用逐渐被大家所关注，它抑制TNF-α的产生，在体内介导细胞表面分子的表达并具有抗血管生成的作用。临床数据显示反应停对于具有复杂临床征象的慢性GVHD具有良好的治疗效果。Van de Poel[23]等用反应停来治疗GVHD，12例强的松或环孢霉素A治疗无效的GVHD患者再次接受反应停的治疗，4例完全缓解，5例部分缓解。这证明在难治性GVHD的治疗中反应停有效，但是在GVHD早期的治疗效果仍需进一步研究。
小结与展望
GVHD在针对其发病机理的治疗方面取得了一定的进展，如在对细胞因子（TNF-α）的靶向调控方面。经多年的临床研究证实，有些制剂副作用较大，疗效不确切。有些虽有很好疗效但尚缺乏进一步的研究。因此进一步研究老药新用以及开发新型药物，如利用基因工程的手段，以腺病毒载体携带治疗基因用于GVHD的防治等显示美好的治疗前景。
参考文献
1. Santos GW. History of bone marrow transplantation. Clin Haematol,1983;12:611
2. Billinghan RE. The biology of graft-versus-host reactions. In: The Harvey lecture 1966
3. Gale RP, Bortin MM, Van Bekkum D, et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease. British J Haematol,1987;67:397-406
4. Hohmann HP, Remy R, Brockhaus M, et al. Two different cell types have different major receptors for human tumor necrosis factor. J.Biol.Chem,1989;264:14927-14934
5. Piguent PF, Grau GE, Allet B, et al. Tumor necrosis factor/cachectin is an effector of skin and gut lesions of the acute phase of graft-vs.-host disease. J.Exp.Med. 1987, 166(5),1280-1289
6. Cooke KR, Gerbitz A, Crawford JM, et al. LPS antagonism reduces graft-versus-host disease and preserves graft-versus-leukemia activity after experimental bone marrow transplantation. J.Clin.Invest. 2001;107(12):1581-1589
7. Geoffrey RH, Takanori T, Vivienne I, et al. The p55 TNF-α receptor plays a critical role in T cell alloreactivity. J.Immunol. 2000,164:656-663
8. Dickinson AM, Sviland L, Dunn J, et al. Demonstration of direct involvement of cytokines in graft-versus-host reactions using an in vitro human skin explant model. Bone Marrow Transplant. 1991, Mar; 7(3):209-216
9. Symington FW, Pepe MS, Chen AB, et al. Serum tumor-necrosis factor alpha in human. Transplantation.1990; Sep; 50(3):518-21
10. Speiser DE, Bachmann MF, Frick TW, et al. TNF receptor p55 controls early acute graft-versus-host disease. J.Immunol. 1997;158(11):5185-5190
11. Tsimberidou AM, Giles FJ. Expert Rev Anticancer Ther, 2002;Jun;2(3):277-86
12. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, et al. Soluble tumor necrosis factor(TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J.Immunol.1993;151(3):1548-1561
13. Immunex Corporation: Enbrel: package insert. Seattle,WA,2002
14. Abraham E, Laterre PF, Garbino J, et al. Lenercept (p55 tumor necrosis factor receptor fusion protein) in severe sepsis and early septic shock: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase Ⅲ trial with 1342 patients. Crit.care Med. 2001; 29(3):503-510
15. Chiang KY, Sunil Abhyankar, Kerry Bridges, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor fusion protein as complementary treatment for chronic graft-versus-host disease. Transplantation. 2002; Feb; 73(4):665-667
16. Piguet PE, Grau GE, Allet B, et al. Tumor mecrosis factor/cachectin is an effector of skin and gut lesion of the acute phase of graft-versus-host disease. J Exp Med. 1987;Nov 1;166(5):1280-9
17. Couriel DR, Hicks K, Giralt S, et al. Role of tumor necrosis factor-alpha inhibition with infliximab in cancer therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Oncol. 2000;12(6):582-587
18. Redei I, Jolynn Knoche, Adrienne R. et al. Salvage therapy with infliximab for patients with severe acute and chronic graft-versus-host disease. Blood. 2001; 98(suppl):1678s
19. Hill GR, Crawford JM, Cook KR, et al. Total body irradiation and acute graft-versus-host disease: the role of gastrointestinal damage and inflammatory cytokines. Blood. 1997; 90(8):3204-3213
20. Herve P, Flesch M, Tiberghien P et al. Phase Ⅰ-Ⅱ trial of a monoclonal anti-tumor necrosis factor alpha antibody for the treatment of refractory severe acute graft-versus-host disease. Blood 1992;79(12):3362-3368
21. Hattori K, Hirano T, Miyajima H, et al. Differential effects of anti-Fas ligand and anti-tumor necrosis factor alpha antibodies on acute graft-versus-host disease pathologies. Blood, 1998;91(11):4051-4055
22. Stuber E, Buschenfeld A, Freier **, et al. Intestinal crypt cell apoptosis in murine acute graft versus host disease is mediated by tumor necrosis factor alpher and not by the FasL-Fas interaction: effect of pentoxifylline on the development of mucosal atrophy. Gut 1999;45:229-235
23. Van de Poel MH, Pasman PC, Schouten HC. The use of thalidomide in chronic refractory graft versus host disease. Neth J Med. 2001 Aug;59(2):45-9.
移植物抗宿主病（GVHD）是同种异基因造血干细胞移植后常见的并发症，其主要原因是供者和受者的组织相容性复合体抗原性存在差异，其发病率和死亡率很高。目前，虽然对GVHD的治疗技术有了很大的提高，但仍不尽如人意，人们在不断地探索。细胞因子，如IL-2, IFN-γ, TNF-α等在GVHD的发病中起着重要的作用。近年来，针对TNF-α的靶向治疗引起了人们的兴趣，本文就TNF-α靶向治疗GVHD的研究进展作一总结。
前言
近年来同种异基因造血干细胞移植技术的发展突飞猛进，在多种造血及非造血系统良恶性疾病中，如急慢性白血病，骨髓瘤，淋巴瘤，恶性实体瘤，再生障碍性贫血，及先天性代谢异常和免疫缺陷病，为患者带来了新的希望。然而异基因造血干细胞移植往往伴有严重的并发症。GVHD便是其一，其发病率和死亡率都很高，是移植失败的主要原因之一，。人类的首例骨髓移植就发生了GVHD。[1]
1966－1967年Billingham提出GVHD发病的三个必需条件：1.移植物中含有免疫活性细胞；2.宿主具有同种抗原，而供者没有该抗原，使移植物视宿主为有抗原性的“外来者”；3.宿主不对移植物产生有效的免疫反应。[2] GVHD中供者T细胞识别宿主的异体抗原，并直接或间接地通过一系列生物因子对宿主造成免疫损害。GVHD 的细胞因子瀑布学说认为GVHD启动细胞活化克隆增殖放大，并通过内源性细胞因子级联激增而引起宿主组织效应。始发因子如：TNF-α和IL-1通过正反馈机制激活自体或同种异基因的炎症细胞，引起细胞增殖进而引起更多的效应细胞损伤，并进一步释放细胞因子。[3]
目前主要采用预防性治疗GVHD的方法，最常采用免疫抑制剂和去除供体移植物中T淋巴细胞的策略。去除移植物中的T细胞可显著降低GVHD的发病率并减轻其严重程度，但是移植排斥率和移植后白血病复发率增加。免疫抑制剂的副作用巨大。因此研制开发出无明显毒副作用的新型药物来预防GVHD的发生至关重要。鉴于细胞因子在GVHD发病中的重要作用，针对细胞因子的靶向治疗研究方兴未艾，如IL-2, TNF-α, IL-12等。本文就TNF-α靶向治疗GVHD的研究进展予以总结。
1.1 TNF-α介导的生理功能与作用方式
TNF-α是多功能细胞因子，它是由激活的单核细胞、巨噬细胞、活化的T淋巴细胞和树突状细胞产生的具有广泛生物学活性的前炎症细胞因子。[4] 如能够启动和加重放化疗所致的组织损伤，而且水平过高可抑制造血。TNF-α的生物学活性是由细胞膜上两种结构相关但功能完全不同的受体介导，分别为TNFR-Ⅰ（55KD，P55）和TNFR-Ⅱ（75KD，P75）。水解后产生的P55-TNFR和P75-TNFR受体为可溶性TNF受体，相应称为sTNFr-P55和sTNFr-P75。
1.2 TNF-α在GVHD中的作用
在异基因造血干细胞移植后GVHD[5-6]中，TNF-α是GVHD细胞因子网络的重要成员，它至少表现在三个方面：第一，TNF-α可直接引起对宿主组织的细胞毒性；第二，TNF-α可增强MHC分子和黏附分子的表达，从而大大增强宿主体内供者T细胞的活化；第三，TNF-α可以作为一种自分泌的T细胞生长因子，能增强T细胞的克隆表达[7]。最近，Dickinson等用体外皮肤移植模型证明TNF-α能直接引起GVHD病变[8]。Symington[9]等发现，在所有急性GVHDⅡ-Ⅳ度患者血清中TNF-α水平上升，而无或GVHDⅠ度患者只有个别血清TNF-α水平一过性升高。以上表明TNF-α与GVHD之间存在密切关系。
在TNFR-p55缺陷的受者小鼠，移植异基因T细胞后死亡率明显低于野生型受者。这表明，受者TNFR-p55在GVHD中起着重要作用[10]。
2. TNF-α靶向的GVHD治疗
目前，TNF-α靶向治疗GVHD的药物主要包括可溶性TNF-α受体；抗TNF-α单克隆抗体及调节TNF-α产生的药物。[11]
2.1 可溶性TNF-α受体
可溶性TNF-α受体特异结合游离的TNF-α，阻断TNF和其细胞表面受体的交互作用。sTNFr的二聚体形式比单体的TNF-α受体具有更强的亲和力，其融合的Fc段能使可溶性受体的半寿期延长[12]。sTNFr可结合两种TNF分子，并抑制TNF-α、TNF-β或淋巴毒素-α与细胞表面TNF的结合，使TNF生物学功能失活。Mohler[12]等认为sTNFr具有细胞因子载体和TNF拮抗剂的作用。它还能调控TNF诱导和调节的生物学反应，如白细胞迁移需要的黏附分子的表达（E-选择素和ICAM-1），细胞因子（IL-6）及基质蛋白酶－3（matrix metalloprpteinase-3, MMP-3）的血清水平[13]。目前有两种可用的sTNFr制剂：etanercept[12]和lenercept[14]。 Eanercept是P75 TNF受体的可溶性二聚体形式，由胞外区结合蛋白及人P75 TNF受体联合人IgG1 Fc段形成的配体结合区构成。Lenercept是人可溶性p55 TNF受体连接IgG1重链片段构成的重组融合蛋白。可溶性TNF-α受体阻止TNF和细胞表面的受体结合，调节TNF介导的炎症与免疫反应。美国FDA已批准sTNFr（即p75-sTNFr:IG融合蛋白，商品名Enbrel）作为治疗类风湿关节炎的一线药物而进入临床。Kuang-Yueh Chiang[15]等用Enbrel(sTNFr-p75;Fc)治疗10例骨髓移植后类固醇依赖性慢性GVHD患者：Enbrel 25mg/次皮**射，每周2次，4周为一疗程。8例患者两个疗程后未发生明显副作用，7/8例慢性GVHD有所改善，1例4周后由于与治疗无关的原因停用Enbrel，而最后死于血栓性血小板减少性紫癜。Enbrel作为补救方案治疗难治性急性或慢性GVHD患者有着很好的疗效，尤其是胃肠和皮肤病变。
2.2抗TNF-α单克隆抗体
有学者把TNF-α抗血清注入接受组织配型不合的骨髓移植小鼠以中和内源性TNF-α，可有效地预防皮肤与胃肠道的急性GVHD病变，在不加免疫抑制剂的情况下，移植后受者80天内死亡率由>90%降到<30%[16]。目前已用于临床的抗TNF-α的单克隆抗体有，1.infliximab：它是人鼠嵌合的抗体cA2；2.CDP571：IgG4同种型的人化抗体；3.D2E7：人的IgG1抗TNF-α抗体。
Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF-α的IgG1抗体，通过阻断TNF-α的作用途径而发挥治疗作用。Couriel[17]等用抗TNF-α单克隆抗体infliximab治疗GVHD，34例急性和22例慢性患者，每周四次给予infliximab10mg/kg﹒次，同时结合GVHD其它治疗，结果显示具有很好的治疗效果。上段、低段胃肠和皮肤发生的急性GVHD的治愈率分别为92%、81%和75%。慢性GVHD患者中腹泻的治愈率为92%，皮肤为57%。Redei[18]等用相同剂量的infliximab 联合皮质激素、FK506、 CsA等治疗耐药性的Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD（5例）和广泛性慢性GVHD患者，三例患者在治疗中死亡，八例对治疗有效。7/8例皮肤病变和6/7例胃肠道病变缓解，而4例肝脏病变患者无反应。2例皮肤病变患者在infliximab停药后复发，胃肠道病变患者无一例复发。这些结果提示infliximab是难治性GVHD尤其是胃肠道病变患者的理想治疗药物。
抗TNF-α单克隆抗体的抗GVHD的效果可能与全身照射剂量的条件控制有关。在其Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，接受全身照射（total body irradiation, TBI）和环磷酰胺的患者发生急性GVHD的时间（移植后15-25天）比联合应用白消安和环磷酰胺的患者（移植后33-53天）明显提前。治疗后血清TNF-α水平在给予TBI和环磷酰胺组比给予白消安和环磷酰胺组高。但是感染和其它并发症的发生率并未增加。在GVHD的发生中，TNF-α阻滞剂的效果也和TBI有关。增加TBI剂量和异基因供者细胞能使LPS转运到循环系统的能力增强，激发GVH反应活化的巨噬细胞分泌过量的TNF-α。因而在小鼠模型中，给予1300cGy TBI后异基因骨髓移植的小鼠比给予800cGy联合高剂量T细胞的小鼠更有益[19]。
Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示发生严重GVHD的患者给予单克隆抗TNF-α的治疗，14例患者小肠、皮肤和肝的病变有改善[20]。另有学者研究表明抗-TNF-α可以阻止小肠和皮肤的损伤，但对肝型GVHD无效，因为后者可能主要是由Fas配体介导的 [21]。
2.3 调节TNF-α信号传导的药物
能够调节TNF-α信号传导的药物包括：已酮可可豆碱(pentoxifylline)、反应停（thalidomide）和地塞米松。
Pentoxifylline可显著降低TNF-α血浆水平，影响血管内皮细胞产生非炎性前列腺素E和PG1、PGE2并能够提高局部血流量。它是一种选择性抑制剂，与环孢霉素A和FK506相比它选择性作用于活化T细胞上的转录因子c-Rel,而其它的转录因子如：NF-AT（nuclear factor of activated T cells）却不受影响。但Pentoxifylline的作用效果较局限，不能影响TNF-α之外的未知发病机制[22]。
从80年代后期开始，反应停的免疫抑制作用逐渐被大家所关注，它抑制TNF-α的产生，在体内介导细胞表面分子的表达并具有抗血管生成的作用。临床数据显示反应停对于具有复杂临床征象的慢性GVHD具有良好的治疗效果。Van de Poel[23]等用反应停来治疗GVHD，12例强的松或环孢霉素A治疗无效的GVHD患者再次接受反应停的治疗，4例完全缓解，5例部分缓解。这证明在难治性GVHD的治疗中反应停有效，但是在GVHD早期的治疗效果仍需进一步研究。
小结与展望
GVHD在针对其发病机理的治疗方面取得了一定的进展，如在对细胞因子（TNF-α）的靶向调控方面。经多年的临床研究证实，有些制剂副作用较大，疗效不确切。有些虽有很好疗效但尚缺乏进一步的研究。因此进一步研究老药新用以及开发新型药物，如利用基因工程的手段，以腺病毒载体携带治疗基因用于GVHD的防治等显示美好的治疗前景。
参考文献
1. Santos GW. History of bone marrow transplantation. Clin Haematol,1983;12:611
2. Billinghan RE. The biology of graft-versus-host reactions. In: The Harvey lecture 1966
3. Gale RP, Bortin MM, Van Bekkum D, et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease. British J Haematol,1987;67:397-406
4. Hohmann HP, Remy R, Brockhaus M, et al. Two different cell types have different major receptors for human tumor necrosis factor. J.Biol.Chem,1989;264:14927-14934
5. Piguent PF, Grau GE, Allet B, et al. Tumor necrosis factor/cachectin is an effector of skin and gut lesions of the acute phase of graft-vs.-host disease. J.Exp.Med. 1987, 166(5),1280-1289
6. Cooke KR, Gerbitz A, Crawford JM, et al. LPS antagonism reduces graft-versus-host disease and preserves graft-versus-leukemia activity after experimental bone marrow transplantation. J.Clin.Invest. 2001;107(12):1581-1589
7. Geoffrey RH, Takanori T, Vivienne I, et al. The p55 TNF-α receptor plays a critical role in T cell alloreactivity. J.Immunol. 2000,164:656-663
8. Dickinson AM, Sviland L, Dunn J, et al. Demonstration of direct involvement of cytokines in graft-versus-host reactions using an in vitro human skin explant model. Bone Marrow Transplant. 1991, Mar; 7(3):209-216
9. Symington FW, Pepe MS, Chen AB, et al. Serum tumor-necrosis factor alpha in human. Transplantation.1990; Sep; 50(3):518-21
10. Speiser DE, Bachmann MF, Frick TW, et al. TNF receptor p55 controls early acute graft-versus-host disease. J.Immunol. 1997;158(11):5185-5190
11. Tsimberidou AM, Giles FJ. Expert Rev Anticancer Ther, 2002;Jun;2(3):277-86
12. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, et al. Soluble tumor necrosis factor(TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J.Immunol.1993;151(3):1548-1561
13. Immunex Corporation: Enbrel: package insert. Seattle,WA,2002
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