我的综述-oh8dG在细胞癌变研究中的意义及其检测
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oh8dG在细胞癌变研究中的意义及其检测
摘要：羟自由基攻击DNA时可形成8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8-hydroxy-2’-deoxyguanosine oh8dG）。在DNA复制过程中，模板上的oh8dG可引起DNA聚合酶α掺入错误碱基。体内外研究发现oh8dG可以引起G：C→T：A的颠换，从而引起突变。oh8dG的检测最初是通过高效液相色谱电化学法（high performance liquid chromatography electrochemical detection HPLC-ECD）进行的。对oh8dG的分析，有助于评价化学物质的致癌性及个体在氧化应激状态下患癌的危险性。
关键词： oh8dG; DNA 氧化损伤； 氧自由基
一些生物因素如外来化合物的代谢，接触氧化还原物质或暴露于电离辐射和紫外线照射都会在体内和体外引起活性氧（reactive oxygen species ROS）产生。ROS若大量产生而不能及时清除，就会导致生物大分子氧化损伤，包括DNARNA蛋白质和脂质[1]。细胞在正常代谢过程中也可产生一定程度的DNA氧化损伤，此种程度的损伤可很快被机体的修复系统所修复，只有在高氧化负荷和低抗氧化水平时，产生大量oh8dG，超过细胞修复能力，以致oh8dG大量累积，DNA中oh8dG长期积累增高了自发突变率，并与癌变的发生有关。下面就oh8dG在细胞癌变中的分析及检测作一综述。
1.oh8dG的发现及其形成机制
Kasai和Nishimura最初于1984年在研究加热的葡萄糖时发现氧自由基可导致oh8dG生成[2]。进一步的研究发现很多化学试剂包括致癌物可导致oh8dG生成。氧自由基形成剂如Fenton型试剂,X线照射，石棉和过氧化氢，柴油机废气颗粒物（DEP）都可以促进oh8dG的形成[3’]。除了氧自由基，oh8dG还可以通过其它机制形成，如单态氧， 7-烯丙基-鸟嘌呤谷胱甘肽；氧化氮和超氧化物反应产生的过氧化亚硝酸盐同样可促进oh8dG生成。这些研究表明，很多试剂可通过不同的作用机制促使oh8dG生成。氧化损伤标记物可分三类（表1），oh8dG作为最重要的一类标记物，受到广泛关注。
2. oh8dG在动物实验中的分析
oh8dG的突变性已被很多学者研究并且得到了证实。体外实验用包含oh8dG的DNA模板链和各种聚合酶进行核苷酸掺入研究和体内实验用包含oh8dG的质粒研究大肠杆菌和哺乳细胞，发现oh8dG可引起G：C→T：A的颠换。这些结果表明，oh8dG在氧自由基导致的癌变中起着重要作用，如果能够得到精确测定，oh8dG或许可作为细胞癌变的标记物。
Floyd等在1986年通过HPLC-ECD测定了oh8dG，这种方法有很高的敏感性，并使得测定细胞DNA中的oh8dG成为可能。Kasai等给大鼠注射溴酸钾，然后从靶器官肾脏组织中抽提DNA，用HPLC-ECD测定其中的oh8dG，发现含量明显增高，随后的研究发现黄曲霉素B1、X-线照射、青石棉[4，5]等物质都有类似的作用。这些结果表明，许多化学致癌物通过氧自由基的产生起作用。
oh8dG也可以用来研究一些化学物质对DNA的氧化损伤及保护作用。DEP可产生活性氧基如超氧化物和羟自由基从而引起oh8dG产生，活性氧清除剂如超氧化物歧化酶过氧化氢酶能有效阻止DEP导致的oh8dG产生。大鼠经口给予溴酸钾（KBrO3）能在其靶器官肾脏产生oh8dG，硫酸锂能有效保护大鼠肾DNA免遭KBrO3的氧化损伤。一些抗氧化剂如β-胡萝卜素、维生素E、维生素C，金属元素如硒和锌也可以保护DNA免受氧化损伤，从而减少oh8dG的生成。
3. oh8dG在人体实验中的分析
活性氧自由基（ROS）引起的DNA损伤在细胞癌变中发挥重要作用，为了评价DNA氧化损伤的水平，oh8dG被广泛用作氧化损伤的标记物。人体器官、白细胞DNA和尿中的oh8dG都可用于分析。流行病学研究表明，幽门螺杆菌感染与（HP）与胃癌的发生有关，HP感染者患胃癌的危险性是未感染者的4-6倍[6]，HP感染可使胃粘膜中oh8dG的水平升高，oh8dG作为一突变剂，可能在HP感染引起的胃癌中起重要作用。石棉纤维作为强致癌物之一，在致癌的过程中常伴随oh8dG的产生，研究表明，由于接触石棉纤维而患肺癌和鼻咽癌的病人，白细胞中DNA氧化产物的水平远高于没有接触石棉纤维的人[7]。乳腺癌病人其癌组织oh8dG的水平明显高于非癌的乳腺组织，说明癌细胞比临近的正常细胞受到更多的氧化损伤[8]。此外在肝癌、肾癌、卵巢癌中，癌细胞oh8dG的含量也高于临近的非肿瘤组织。有学者认为肿瘤细胞能自发产生活性氧，从而导致DNA中oh8dG水平升高。
尿中的oh8dG同样可作为氧化损伤的标记物，用ELISA来检测。Honda M等人检测了44例血液病患者，发现成人T淋巴细胞瘤患者oh8dG水平明显升高，其中的机理尚不清楚，oh8dG或许可作为淋巴瘤患者预后的诊断指标[9]。
这些实验说明，对DNA和尿中oh8dG的分析对于评价个体患癌的危险性和氧自由基相关疾病的诊断是有用的。
4. oh8dG的检测方法及测定过程中要注意的问题
oh8dG可通过4种方法来测定：⑴ HPLC-ECD，⑵气相色谱质谱分析（gas chromatography-mass spectrometry GCMS）⑶32P-后标记技术⑷酶标记技术。前三种测定方法不能对细胞或组织中的oh8dG进行定位，而且在DNA提取过程中会自发产生oh8dG。随着oh8dG单克隆抗体的成功制备（表2），人们开始用酶标记技术来检测oh8dG。Shinya Toyokuni等人利用oh8dG的单抗N45.1，建立了定量的免疫组化测定法，成功的用于动物肾脏组织的检测；随后又建立了酶联免疫吸附测定法用于检测尿中的oh8dG[10]。这些方法的建立，缩短了oh8dG的分析时间，并且能够对oh8dG进行定位分析，弥补了HPLC测定法的不足。
特异性
时间 名称 抗原 oh8dG/8-OHG oh8dG/8-OHGua 应用
1992 15A3 oh8dG-BSA 7.1×103 4.4 免疫亲和纯化
1996 1F7 oh8dG-KLH 1.0×105 1.0 免疫测定，免疫组化
1996 无 未提 未提 1.3 酶免疫测定
1997 N45.1 oh8dG-KLH ≥1×105 100 酶免疫测定，免疫组化
表2 抗oh8dG的单克隆抗体
oh8dG的测定值受很多因素的影响，不同的方法测出的oh8dG水平有10-1000倍的差距。例如鼠肝脏线粒体DNA累积oh8dG含量，用HPLC-ECD测定为25/105碱基对，GCMS测定值为700/105碱基对。oh8dG的测定值也会因DNA分离方法不同而有差异,酚和氯仿可增加DNA中oh8dG的含量。Kasai等人在实验中发现用酚抽提DNA所测的鼠肾脏oh8dG为1-2/105dG，若采用新的方法来分离DNA，所测的值仅为0.2-0.3/105dG[11]。要得到可靠的oh8dG测定数据，必须注意下面一些事项：①避免用酚和一些常含有少量光敏剂的有机溶剂。②避光，尤其是在溶解或与有机溶剂接触的过程中。③用氮气向管子和缓冲液里充气以排除氧气。④尽快分离DNA,最好用DNA提取的试剂盒。⑤处理组和对照组要在同一天分析。⑥每次用相似量的组织（如鼠的肝脏，200-300mg）。
5.细胞氧化损伤所致的oh8dG修复活性的增强
oh8dG是一个很好的评价细胞氧化损伤的标记物，但有一部分是在测定过程中人为造成的。为了证实oh8dG的增加的确是细胞氧化损伤的结果，必须用另外一个生物标记物来同步比较。oh8dG修复活性的测定可作为细胞氧化损伤的指示剂，电离辐射所致的氧化损伤常诱发oh8dG的修复活性。细胞从缺氧的环境到有氧的环境，其修复活性在20分钟内提高20倍。
用Fe-NTA给鼠注射，5天后其靶器官肾脏的修复活性增强，用另外一个致癌物KBrO3给鼠注射，6h后用免疫亲和柱和HPLC-ECD测定oh8dG糖基化酶，同样发现其修复活性增强。这些实验表明，对DNA中oh8dG的分析可用于评价细胞的氧化损伤和化学物质的致癌性。人体实验中也发现吸烟者糖基化酶的修复活性是增强的，因此oh8dG可作为人体细胞氧化损伤的标记物用于组织细胞的检测。
6.结语
综上所述，oh8dG是DNA氧化损伤所产生的一种主要的加合物，并广泛用于氧化损伤的评价。动物肿瘤模型其靶器官的oh8dG水平往往升高；人体研究发现，肿瘤患者靶组织oh8dG含量常高于非肿瘤组织，这些说明oh8dG与细胞癌变有密切关系。oh8dG检测方法的建立，为深入研究oh8dG在细胞癌变中所起的作用提供了科学依据。
参考文献
1. Tamoxifen reduces endogenous and UV light-induced oxidative damage to DNA, lipid and protein in vitro and in vivo.
AU: Wei,-H; Cai,-Q; Tian,-L; Lebwohl,-M
SO: Carcinogenesis. 1998 Jun; 19(6): 1013-8
2. Hydroxylation of deoxyguanosine at the C-8 position by ascorbic acid and other reducing agents.
AU: Kasai,-H; Nishimura,-S
SO: Nucleic-Acids-Res. 1984 Feb 24; 12(4): 2137-45
3 Generation of reactive oxygen species and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine formation from diesel exhaust particle components in L1210 cells.
AU: Arimoto,-T; Yoshikawa,-T; Takano,-H; Kohno,-M
SO: Jpn-J-Pharmacol. 1999 May; 80(1): 49-54.
4 Radiation-induced kidney injury: a role for chronic oxidative stress?
AU: Robbins,-Mike-E; Zhao,-Weiling; Davis,-Charles-S; Toyokuni,-Shinya; Bonsib,-Stephen-M
SO: Micron. 2002; 33(2): 133-41
5 Distinct spectrum of mutations induced by crocidolite asbestos: clue for 8-hydroxydeoxyguanosine-dependent mutagenesis in vivo.
AU: Unfried,-Klaus; Schurkes,-Claudia; Abel,-Josef
SO: Cancer-Res. 2002 Jan 1; 62(1): 99-104
6. Immature cells and Helicobacter pylori infection in early gastric cancer. An immunohistochemical study.
AU: Testino,-G
SO: Minerva-Med. 1997 May; 88(5): 183-6
7. Increased formation of oxidative DNA damage, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, in human breast cancer tissue and its relationship to GSTP1 and COMT genotypes.
AU: Matsui,-A; Ikeda,-T; Enomoto,-K; Hosoda,-K; Nakashima,-H; Omae,-K; Watanabe,-M; Hibi,-T; Kitajima,-M
SO: Cancer-Lett. 2000 Apr 3; 151(1): 87-95
8. Correlation of urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), a biomarker of oxidative DNA damage, and clinical features of hematological disorders: a pilot study.
AU: Honda,-M; Yamada,-Y; Tomonaga,-M; Ichinose,-H; Kamihira,-S
SO: Leuk-Res. 2000 Jun; 24(6): 461-8
9. Quantitative immunohistochemical determination of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine by a monoclonal antibody N45.1: its application to ferric nitrilotriacetate-induced renal carcinogenesis model.
AU: Toyokuni,-S; Tanaka,-T; Hattori,-Y; Nishiyama,-Y; Yoshida,-A; Uchida,-K; Hiai,-H; Ochi,-H; Osawa,-T
SO: Lab-Invest. 1997 Mar; 76(3): 365-74
10
11. Increased 8-hydroxyguanine levels in DNA and its repair activity in rat kidney after administration of a renal carcinogen, ferric nitrilotriacetate.
AU: Yamaguchi,-R; Hirano,-T; Asami,-S; Chung,-M-H; Sugita,-A; Kasai,-H
SO: Carcinogenesis. 1996 Nov; 17(11): 2419-22
摘要：羟自由基攻击DNA时可形成8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8-hydroxy-2’-deoxyguanosine oh8dG）。在DNA复制过程中，模板上的oh8dG可引起DNA聚合酶α掺入错误碱基。体内外研究发现oh8dG可以引起G：C→T：A的颠换，从而引起突变。oh8dG的检测最初是通过高效液相色谱电化学法（high performance liquid chromatography electrochemical detection HPLC-ECD）进行的。对oh8dG的分析，有助于评价化学物质的致癌性及个体在氧化应激状态下患癌的危险性。
关键词： oh8dG; DNA 氧化损伤； 氧自由基
一些生物因素如外来化合物的代谢，接触氧化还原物质或暴露于电离辐射和紫外线照射都会在体内和体外引起活性氧（reactive oxygen species ROS）产生。ROS若大量产生而不能及时清除，就会导致生物大分子氧化损伤，包括DNARNA蛋白质和脂质[1]。细胞在正常代谢过程中也可产生一定程度的DNA氧化损伤，此种程度的损伤可很快被机体的修复系统所修复，只有在高氧化负荷和低抗氧化水平时，产生大量oh8dG，超过细胞修复能力，以致oh8dG大量累积，DNA中oh8dG长期积累增高了自发突变率，并与癌变的发生有关。下面就oh8dG在细胞癌变中的分析及检测作一综述。
1.oh8dG的发现及其形成机制
Kasai和Nishimura最初于1984年在研究加热的葡萄糖时发现氧自由基可导致oh8dG生成[2]。进一步的研究发现很多化学试剂包括致癌物可导致oh8dG生成。氧自由基形成剂如Fenton型试剂,X线照射，石棉和过氧化氢，柴油机废气颗粒物（DEP）都可以促进oh8dG的形成[3’]。除了氧自由基，oh8dG还可以通过其它机制形成，如单态氧， 7-烯丙基-鸟嘌呤谷胱甘肽；氧化氮和超氧化物反应产生的过氧化亚硝酸盐同样可促进oh8dG生成。这些研究表明，很多试剂可通过不同的作用机制促使oh8dG生成。氧化损伤标记物可分三类（表1），oh8dG作为最重要的一类标记物，受到广泛关注。
2. oh8dG在动物实验中的分析
oh8dG的突变性已被很多学者研究并且得到了证实。体外实验用包含oh8dG的DNA模板链和各种聚合酶进行核苷酸掺入研究和体内实验用包含oh8dG的质粒研究大肠杆菌和哺乳细胞，发现oh8dG可引起G：C→T：A的颠换。这些结果表明，oh8dG在氧自由基导致的癌变中起着重要作用，如果能够得到精确测定，oh8dG或许可作为细胞癌变的标记物。
Floyd等在1986年通过HPLC-ECD测定了oh8dG，这种方法有很高的敏感性，并使得测定细胞DNA中的oh8dG成为可能。Kasai等给大鼠注射溴酸钾，然后从靶器官肾脏组织中抽提DNA，用HPLC-ECD测定其中的oh8dG，发现含量明显增高，随后的研究发现黄曲霉素B1、X-线照射、青石棉[4，5]等物质都有类似的作用。这些结果表明，许多化学致癌物通过氧自由基的产生起作用。
oh8dG也可以用来研究一些化学物质对DNA的氧化损伤及保护作用。DEP可产生活性氧基如超氧化物和羟自由基从而引起oh8dG产生，活性氧清除剂如超氧化物歧化酶过氧化氢酶能有效阻止DEP导致的oh8dG产生。大鼠经口给予溴酸钾（KBrO3）能在其靶器官肾脏产生oh8dG，硫酸锂能有效保护大鼠肾DNA免遭KBrO3的氧化损伤。一些抗氧化剂如β-胡萝卜素、维生素E、维生素C，金属元素如硒和锌也可以保护DNA免受氧化损伤，从而减少oh8dG的生成。
3. oh8dG在人体实验中的分析
活性氧自由基（ROS）引起的DNA损伤在细胞癌变中发挥重要作用，为了评价DNA氧化损伤的水平，oh8dG被广泛用作氧化损伤的标记物。人体器官、白细胞DNA和尿中的oh8dG都可用于分析。流行病学研究表明，幽门螺杆菌感染与（HP）与胃癌的发生有关，HP感染者患胃癌的危险性是未感染者的4-6倍[6]，HP感染可使胃粘膜中oh8dG的水平升高，oh8dG作为一突变剂，可能在HP感染引起的胃癌中起重要作用。石棉纤维作为强致癌物之一，在致癌的过程中常伴随oh8dG的产生，研究表明，由于接触石棉纤维而患肺癌和鼻咽癌的病人，白细胞中DNA氧化产物的水平远高于没有接触石棉纤维的人[7]。乳腺癌病人其癌组织oh8dG的水平明显高于非癌的乳腺组织，说明癌细胞比临近的正常细胞受到更多的氧化损伤[8]。此外在肝癌、肾癌、卵巢癌中，癌细胞oh8dG的含量也高于临近的非肿瘤组织。有学者认为肿瘤细胞能自发产生活性氧，从而导致DNA中oh8dG水平升高。
尿中的oh8dG同样可作为氧化损伤的标记物，用ELISA来检测。Honda M等人检测了44例血液病患者，发现成人T淋巴细胞瘤患者oh8dG水平明显升高，其中的机理尚不清楚，oh8dG或许可作为淋巴瘤患者预后的诊断指标[9]。
这些实验说明，对DNA和尿中oh8dG的分析对于评价个体患癌的危险性和氧自由基相关疾病的诊断是有用的。
4. oh8dG的检测方法及测定过程中要注意的问题
oh8dG可通过4种方法来测定：⑴ HPLC-ECD，⑵气相色谱质谱分析（gas chromatography-mass spectrometry GCMS）⑶32P-后标记技术⑷酶标记技术。前三种测定方法不能对细胞或组织中的oh8dG进行定位，而且在DNA提取过程中会自发产生oh8dG。随着oh8dG单克隆抗体的成功制备（表2），人们开始用酶标记技术来检测oh8dG。Shinya Toyokuni等人利用oh8dG的单抗N45.1，建立了定量的免疫组化测定法，成功的用于动物肾脏组织的检测；随后又建立了酶联免疫吸附测定法用于检测尿中的oh8dG[10]。这些方法的建立，缩短了oh8dG的分析时间，并且能够对oh8dG进行定位分析，弥补了HPLC测定法的不足。
特异性
时间 名称 抗原 oh8dG/8-OHG oh8dG/8-OHGua 应用
1992 15A3 oh8dG-BSA 7.1×103 4.4 免疫亲和纯化
1996 1F7 oh8dG-KLH 1.0×105 1.0 免疫测定，免疫组化
1996 无 未提 未提 1.3 酶免疫测定
1997 N45.1 oh8dG-KLH ≥1×105 100 酶免疫测定，免疫组化
表2 抗oh8dG的单克隆抗体
oh8dG的测定值受很多因素的影响，不同的方法测出的oh8dG水平有10-1000倍的差距。例如鼠肝脏线粒体DNA累积oh8dG含量，用HPLC-ECD测定为25/105碱基对，GCMS测定值为700/105碱基对。oh8dG的测定值也会因DNA分离方法不同而有差异,酚和氯仿可增加DNA中oh8dG的含量。Kasai等人在实验中发现用酚抽提DNA所测的鼠肾脏oh8dG为1-2/105dG，若采用新的方法来分离DNA，所测的值仅为0.2-0.3/105dG[11]。要得到可靠的oh8dG测定数据，必须注意下面一些事项：①避免用酚和一些常含有少量光敏剂的有机溶剂。②避光，尤其是在溶解或与有机溶剂接触的过程中。③用氮气向管子和缓冲液里充气以排除氧气。④尽快分离DNA,最好用DNA提取的试剂盒。⑤处理组和对照组要在同一天分析。⑥每次用相似量的组织（如鼠的肝脏，200-300mg）。
5.细胞氧化损伤所致的oh8dG修复活性的增强
oh8dG是一个很好的评价细胞氧化损伤的标记物，但有一部分是在测定过程中人为造成的。为了证实oh8dG的增加的确是细胞氧化损伤的结果，必须用另外一个生物标记物来同步比较。oh8dG修复活性的测定可作为细胞氧化损伤的指示剂，电离辐射所致的氧化损伤常诱发oh8dG的修复活性。细胞从缺氧的环境到有氧的环境，其修复活性在20分钟内提高20倍。
用Fe-NTA给鼠注射，5天后其靶器官肾脏的修复活性增强，用另外一个致癌物KBrO3给鼠注射，6h后用免疫亲和柱和HPLC-ECD测定oh8dG糖基化酶，同样发现其修复活性增强。这些实验表明，对DNA中oh8dG的分析可用于评价细胞的氧化损伤和化学物质的致癌性。人体实验中也发现吸烟者糖基化酶的修复活性是增强的，因此oh8dG可作为人体细胞氧化损伤的标记物用于组织细胞的检测。
6.结语
综上所述，oh8dG是DNA氧化损伤所产生的一种主要的加合物，并广泛用于氧化损伤的评价。动物肿瘤模型其靶器官的oh8dG水平往往升高；人体研究发现，肿瘤患者靶组织oh8dG含量常高于非肿瘤组织，这些说明oh8dG与细胞癌变有密切关系。oh8dG检测方法的建立，为深入研究oh8dG在细胞癌变中所起的作用提供了科学依据。
参考文献
1. Tamoxifen reduces endogenous and UV light-induced oxidative damage to DNA, lipid and protein in vitro and in vivo.
AU: Wei,-H; Cai,-Q; Tian,-L; Lebwohl,-M
SO: Carcinogenesis. 1998 Jun; 19(6): 1013-8
2. Hydroxylation of deoxyguanosine at the C-8 position by ascorbic acid and other reducing agents.
AU: Kasai,-H; Nishimura,-S
SO: Nucleic-Acids-Res. 1984 Feb 24; 12(4): 2137-45
3 Generation of reactive oxygen species and 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine formation from diesel exhaust particle components in L1210 cells.
AU: Arimoto,-T; Yoshikawa,-T; Takano,-H; Kohno,-M
SO: Jpn-J-Pharmacol. 1999 May; 80(1): 49-54.
4 Radiation-induced kidney injury: a role for chronic oxidative stress?
AU: Robbins,-Mike-E; Zhao,-Weiling; Davis,-Charles-S; Toyokuni,-Shinya; Bonsib,-Stephen-M
SO: Micron. 2002; 33(2): 133-41
5 Distinct spectrum of mutations induced by crocidolite asbestos: clue for 8-hydroxydeoxyguanosine-dependent mutagenesis in vivo.
AU: Unfried,-Klaus; Schurkes,-Claudia; Abel,-Josef
SO: Cancer-Res. 2002 Jan 1; 62(1): 99-104
6. Immature cells and Helicobacter pylori infection in early gastric cancer. An immunohistochemical study.
AU: Testino,-G
SO: Minerva-Med. 1997 May; 88(5): 183-6
7. Increased formation of oxidative DNA damage, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, in human breast cancer tissue and its relationship to GSTP1 and COMT genotypes.
AU: Matsui,-A; Ikeda,-T; Enomoto,-K; Hosoda,-K; Nakashima,-H; Omae,-K; Watanabe,-M; Hibi,-T; Kitajima,-M
SO: Cancer-Lett. 2000 Apr 3; 151(1): 87-95
8. Correlation of urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), a biomarker of oxidative DNA damage, and clinical features of hematological disorders: a pilot study.
AU: Honda,-M; Yamada,-Y; Tomonaga,-M; Ichinose,-H; Kamihira,-S
SO: Leuk-Res. 2000 Jun; 24(6): 461-8
9. Quantitative immunohistochemical determination of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine by a monoclonal antibody N45.1: its application to ferric nitrilotriacetate-induced renal carcinogenesis model.
AU: Toyokuni,-S; Tanaka,-T; Hattori,-Y; Nishiyama,-Y; Yoshida,-A; Uchida,-K; Hiai,-H; Ochi,-H; Osawa,-T
SO: Lab-Invest. 1997 Mar; 76(3): 365-74
10
11. Increased 8-hydroxyguanine levels in DNA and its repair activity in rat kidney after administration of a renal carcinogen, ferric nitrilotriacetate.
AU: Yamaguchi,-R; Hirano,-T; Asami,-S; Chung,-M-H; Sugita,-A; Kasai,-H
SO: Carcinogenesis. 1996 Nov; 17(11): 2419-22
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