方申存教授：阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变脑膜转移NSCLC的回顾性研究（内含病

脑膜转移（LM）是表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者常见的并发症，可引起颅内高压和脑神经压迫症状，且预后不佳，会严重影响患者生活质量并缩短生存期，是临床 EGFR 突变型 NSCLC 患者的治疗难点。

近年来，随着阿美替尼等三代 EGFR-TKI 药物对血脑屏障渗透率的提高，改变了传统化疗药物难以透过血-脑屏障、血-脑脊液屏障的局面，给脑膜转移患者带来了新希望。在此，肺悦新森邀请南京市胸科医院方申存教授就 2022 年在 WCLC 上发表的阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗 EGFR 突变脑膜转移 NSCLC 等相关研究进行详细讲解，以期给临床治疗带来启发。

（点击观看讲解视频）

方申存

呼吸内科九病区副主任

九三学社南京脑科医院支社副主委

硕土研究生导师，

副主任医师，医学博士

江苏省「333 工程」培养对象，江苏省「六大人才高峰」高层次人才，江苏省「六个一工程」拔尖人才，江苏省「科教兴卫」工程医学重点人才，中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，江苏省医学会呼吸分会委员，江苏省医学会老年分会委员，江苏省医学会内科学分会委员，江苏省医师协会精准医疗专委会委员，江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专委会委员。

主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省卫计委、CSCO 课题、中华医学会课题、市卫计委及科技局等课题 10 项，以第一作者和通讯作者发表 SCl 论文 20 余篇。

专业方向：主要从事肺癌伴脑转移瘤的精准治疗，尤其是难治性肺癌伴脑/软脑膜转移癌的个体化治疗。

阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗初治 EGFR 突变阳性软脑膜转移

》研究背景

一、二、三代 EGFR-TKI，谁才是最强大脑？

一、二代 EGFR-TKI 大多数是血脑屏障外排蛋白的底物，不易通过血脑屏障，颅内药物浓度较低，疗效有限。相较之下，三代 EGFR-TKI 药物穿透血脑屏障能力更佳，特别是新型国产原研三代药物阿美替尼——在脑组织中的药峰 (Cmax) 浓度更高，药峰脑组织/血浆比也更高，达 7.38 倍。

图1

III 期 AENEAS 研究结果显示，在晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗中，阿美替尼与吉非替尼相比显著改善了 mPFS(19.3 个月 vs9.9 个月，HR 值 0.46)。亚组分析显示，脑转移患者倾向于从阿美替尼治疗中获益更多(HR = 0.38)。在 CNS 全分析集（cFAS）中，阿美替尼组 CNS mPFS 达29 个月，疾病进展或死亡风险降低69%，这更加证明了阿美替尼强效透脑，对脑/脑膜转移疗效优异。

图 2

既往几项临床试验也证实，与 EGFR-TKI 单药治疗相比，EGFR-TKI 联合贝伐珠单抗能显著改善特定类型的 EGFR 突变 NSCLC 患者的 PFS，尤其是伴有中枢神经系统转移的患者。

》研究方法与结果

方法：共纳入南京胸科医院 5 例接受阿美替尼 (110 mg/天) 联合贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg, 21 天周期) 治疗的 EGFR 突变伴有脑膜转移的 NSCLC 患者，中位年龄 54 岁，大多为女性 (80%)。EGFR 突变类型包括外显子 21 L858R 突变、T790M 突变、外显子 19 缺失。

图 3

结果：阿美替尼联合贝伐珠单抗的中位治疗时间为11 个月，治疗前中位 PS 评分为4 分，联合治疗后中位 PS 评分为1 分。ORR 达 80%，DCR 达 100%，颅内 ORR 达 100%。联合治疗 2 个月后，5 例患者均行颅脑磁共振成像 (MRI) 检查，脑膜转移明显减少；随着治疗的继续，脑膜转移持续缓解，5 例患者均无全身或脑膜转移病变进展，安全性良好。

图 4

小结：1. 在外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 突变的脑膜转移 NSCLC 患者中，阿美替尼联合贝伐珠单抗具有显著的疗效，即使合并非敏感突变和身体状况不佳也是如此。2. 这种联合治疗方案的特点是起效迅速，脑膜病变持续缓解，缓解期长。

阿美替尼与奥希替尼治疗脑/脑膜转移瘤的疗效对比如下：

图 5中，19del 和 T790M 突变的 IC50 值提示阿美替尼活性优于奥希替尼，且阿美替尼 KD 值低，对 EGFR T790M 结合效能高，故疗效更佳。图 6表明肿瘤细胞对奥希替尼耐药的情况下，并不意味着阿美替尼也产生耐药，阿美替尼与奥希替尼不完全交叉耐药。图 7表明阿美替尼原型在脑组织持续时间更久，其代谢物（HAS- 719）可以入脑，而奥希替尼在脑组织持续时间短且代谢物（AZ5104）不入脑。图 8动物脑转移瘤试验表明，阿美替尼治疗脑转移瘤的疗效、生存期均优于奥希替尼。图 9动物脊髓转移瘤试验表明，阿美替尼治疗脊髓转移瘤的疗效、生存期均优于奥希替尼。

图 5

图 6

图 7

图 8

图 9

此外，奥希替尼治疗过程中若出现软脑膜转移，患者生存时间仅为 3 - 4 周；反复鞘内注射有效率低，且易诱发中枢感染或脑疝，放化疗及免疫治疗均疗效受限。综上，阿美替尼对 EGFR 突变 NSCLC 伴脑/脑膜转移瘤的治疗优势突出，在奥希替尼耐药后，可以考虑换用阿美替尼+贝伐珠单抗进行治疗。

例如，阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗奥希替尼耐药 EGFR 突变阳性软脑膜转移的研究（参见开头讲解视频）。方法：共纳入 8 例经奥希替尼耐药后出现软脑膜转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者，接受阿美替尼 (220 mg/天) 联合贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg，21 天周期) 治疗。局部接受 Ommaya 囊侧脑室化疗（培美曲塞 50 mg biw，50 mg 每月维持 1 次）治疗。在此，本文整理了1例典型病例介绍如下：

病史资料

主诉：确诊肺癌 2 年，头痛伴失明 2 月。

现病史：2019 年确诊右下肺腺癌 IV 期（全身多发骨转移），EGFR 21 L858R 突变，一线吉非替尼+AC 方案化疗；2021 年 10 月出现两肺及全身多发骨转移进展，基因检测：21 L858R 突变，二线治疗：奥希替尼治疗 3 个月 PD。

脑膜转移：2022 年 3 月出现瘫痪、头痛及失明，查头颅增强 MRI 额顶枕叶软脑膜强化。

脑脊液病理：找到腺癌细胞。

三线治疗：经 Ommaya 囊侧脑室化疗+ 阿美替尼加倍+贝伐珠单抗。1 个月后，患者软脑膜强化消失，脑脊液癌细胞消失，患者视力恢复，可以走路。

小结：1. 伴随细胞周期相关基因突变（CDK4 /CDKN2A/PIK3CA 等），容易出现软脑膜转移。2. 局部治疗经 Ommaya 囊侧脑室化疗，可快速缓解中枢神经系统症状，安全有效。3. 阿美替尼与奥希替尼不完全交叉耐药，加倍剂量阿美替尼联合贝伐珠单抗，容易穿过血脑屏障，协同增效，毒副反应安全可控。

本文介绍了阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗初治、奥希替尼耐药后的 EGFR 突变脑膜转移 NSCLC 的相关研究，希望以上内容可以为临床实践提供更多证据支持。

参考文献：

[1]Ballard P, et al. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5130 - 5140.

[2] Lu,shun,et al. J Clin Oncol. 2022 May 17, DOI:10.1200 /JCO.21.02641

[3]Lu,shun, et al.2022 ASCO Abstract No.9096

[4]Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113 - 125.

[5]Cheng Y, et al.Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165 - 176.

[6]Shi,Y-K., et al. Lancet Respir Med 2022 Jun 2, DOI: 10.1016 /S2213 - 2600(22)00168 - 0

[7]Zhang Yuhan,Zhang Yaoshuai,Niu Wenwen,Ge Xianming,Huang Fuhao,Pang Jinlong,Li Xian,Wang Yu,Gao Wei,Fan Fangtian,Li Shanshan,Liu Hao. Experimental Study of Almonertinib Crossing the Blood-Brain Barrier in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastasis and Spinal Cord Metastasis Models[J]. Frontiers in Pharmacology,2021,12.